203749. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált-3-amino-szidnonimin-vegyületek előállítására
1 HU 203 749 B 2 A találmány tárgya eljárás gyógyhatású (I) általános képletű 3-amino-szidnonimin-vegyűletek előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított szubsztituált 3-amino-szidnonimin-vegyületeket a (I) általános képlettel írjuk le, amely képletben A jelentése -CH2-, -0-, -S(On)-, -N(R6)- általános képletű csoport, vagy vegyértékkötés, Rj jelentése hidrogénatom vagy -COR7 általános képletű csoport, R2, R3, R4 és R5 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport, n jelentése 1 vagy 2, R6 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 2-4 szénatomos hidroxil-alkilcsoport, fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, R7 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 5-7 szénatomos cikloalkil- vagy fenücsoport. A találmány oltalmi körébe tartozik az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható addíciós sóinak előállítási eljárása is. Amennyiben az (I) általános képletben A jelentése -CH2-, -0-, -S(0)n-, vagy -N(R6)- csoport, akkor a szidnonimin 3-as helyzetében 6-tagú heterociklusos gyűrű áll, amely heteroatomként egy nitrogénatomot vagy két heteroatomot (N.O vagy N,S vagy N,N) tartalmaz, amely gyűrű még a fentiek szerint tetraalküezve is lehet. Amennyiben A jelentése vegyértékkötés, a szidnonimin 3-as helyzetében egy 2,2,5,5-tetraalküpirrolidin-csoport áll. n előnyös jelentése 2. A jelentései közül előnyös a -CH2-, -O- és a -N(R6)általános képletű csoport. R1 jelentése előnyösen hidrogénatom. A fenti (I) általános képletben az alkü-, hidroxi-alkil- és alkoxi -csoportok lehetnek egyenes láncúak, vagyelágazóak. R2, R , R4 és R5 jelentésében az alkilcsoportok lehetnek azonosak vagy különbötzőek, általában azonban azonosak,. R2-R5 jelentésében elsősorban egyenes láncú alkilcsoportok az előnyösek, különösen előnyös, ha R2, R3, R4 és R5 mindegyikének jelentése metücsoport. R6 jelentésében előnyös az 1-4 szénatomos alkücsoport. R7 jelentései közül előnyösek például a következők: 1-4 szénatomos alkü csoport, 1-2 szénatomos alkoxicsoport, 5-7 szénatomos cikloalkü-csoport, továbbá fenücsoport. Különösen előnyösek a következő jelentések: metü-, etil-, izopropü-, etoxi-, ciklohexü- és fenil-csoport. A találmány szerinti a) eljárással az (I) általános képletű vegyületeket úgy áüítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben A, R2, R3, R4 és R5 jelentése a fenti - egy (la) általános képletű vegyületté ciklizálunk, majd a kapott vegyületet acüezzük olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R* jelentése -COR7- általános képletű csoport, majd a kapott (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben gyógyászatüag elfogadható sóvá alakítjuk. A (II) általános képletű vegyületek (la) általános képletű vegyületté való ciklizálását alkalmas szerves vagy szervetlen oldószer- vagy diszpergálószer jelenlétében végezzük ciklizáló szer egyidejű alkalmazásával, 0-40 °C, előnyösen 0-20 °C hőmérsékleten. Cfldizálószerként olyan vegyületeket alkalmazunk, amelyek vizes oldatban pH - 3 körüli oldatot biztosítanak, így például ásványi savakat, például kénsavat, sósavat vagy foszforsavat alkalmazunk, előnyösen sósavat alkalmazunk, de erős szerves savat, így például trifluorecetsav is alkalmazható. A cüdizálásnál általában a megfelelő (la) átalános képletű vegyület addíciós sóját nyerjük. Oldószerként vagy diszpergálószerként például a következő vegyületeket alkalmazzuk: alkoholok, különösen 1 -6 szénatomos alkoholok, így például metanol, etanol, izo- vagy n-propanol, izo-, szék- vagy terc-butanol, n-, izo-, szék-, terc-pentanol, n-hexanol, ciklopentanol vagy ciklohexanol; éterek, így például 2-8 szénatomos éterek, például dietü-éter, metü-etü-éter, di-n-propü-éter, diizopropü-éter, metü-n-butü-éter, etil-propü-éter,dibutil-éter, tetrahidrofurán, 1,4-dioxán, 1,2-dimetoxi-etán, bisz-ß-metoxi-etü-öter, oligometü-éter, például pentaglim; karbonsav alkil-észterek, különösen a 3-8 szénatomos molekulák, így például ecetsav-metü- vagy etil-észter; ketonok, különösen 3-10 szénatomos ketonok, így példá!ul aceton, metü-etü-keton, metü-n-propü-keton, dietfl-keton, 2- hexanon, 3-hexanon, n-propü-keton, di-izo-propüketon, diizopropü-keton, ciklopentanon, ciklohexanon, benzofenon, acetofenon; alifás szénhidrogének, így például hexán, heptán, alacsony- és magas forráspontú petroléter; cikloalifás szénhidrogének, így például ciklohexán, metü-ciklohexán, tetralin, dekalin; aromás szénhidrogének, így például benzol, toluol, o-, m- és p-xüol, etü-benzol; halogénezett alifás vagy aromás szénhidrogének, így például metüén-klorid, kloroform, szén-tetraklorid, klórbenzol, diklór-benzol, hexametü-foszforsavtriamid; szulfoxidok, így például dimetü-szulfoxid, továbbá víz, valamint a fenti vegyületek keveréke. Különösen előnyösen vizes metanol vagy ecetsav-etü-észter-metanol elegyet alkalmazunk. A (I) általános képletű vegyületek közül (la) általános képletű vegyületnek felel meg az a vegyület, amelyben R1 jelentése hidrogénatom. A találmány szerinti b) eljárással az (la) általános képletű vegyületek vagy azok savaddíciós sóit az R1 -COR7 általános csoport bevitele érdekében módon acüezzük. Erre a célra például a (ül) általános képletű vegyületet alkalmazzuk, amelyben X jelentése nukleofü, lehasadó csoport. A (Bű) általános képletben X jelentése például halogénatom, előnyösen klór vagy brómatom, továbbá hidroxü-, -O-alkil, -O-arü-, előnyösen -O-fenü, amely fenücsoport még adott estben alkücsoporttal, előnyösen metücsoporttal és/vagy nitrocsoporttal 1- vagy többszörösen szubsztituálva lehet és így jelentése lehet pél5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
