203748. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piperazinil-alkil-amino-3[2H]-piridazinon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

HU 203 748 B

2

H:

számított: 5,97,

talált: 6,3%,

a-:

számított: 22,58,

talált: 22,4%,

N:

számított: 14,87,

talált: 15,1%,

O:

számított: 6,03,

talált: 6,6%,

F:

számított: 4,03,

talált: 3,5%,

2-metil-5-{[3-(4-/piridiI-2/-piperazinil-l)-propil] -amino}-3(2H)-piridazinon só: 3,0 HQ,

op.: 232-239 °C, átkristályosítás: etanolból, kitermelés: az elméleti hozam 70,6%-a,

C:

számított: 46,64,

talált: 46,8%,

H:

számított: 6,22,

talált: 6,3%,

Cl:

számított: 24,29,

talált: 23,9%,

a-.számított: 24,29,

talált: 23,9%,

N:

számított: 19,20,

talált: 19,4%,

O:

számított: 4,65,

talált: 3,6%.

2-metü-5-{[4-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazinil-1 )buti]-amino}-3 (2H)-piridazinon só: 3,0 HQ, szolvát: 1,0 H20, op.: 168-176 ”C, átkristályosítás: etanolból, kitermelés: az elméleti hozam 66,8%-a,

C:

számított: 48,15,

talált :47,6%,

H:

számított: 6,87,

talált: 6,8%,

O:

számított: 21,32,

talált: 21,3%,

N:

számított: 14,04,

talált: 14,0%,

O:

számított: 9,62,

talált: 9,4%.

2-metU-5-{[6-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazinü-l)hexil]-amino}-3 (2H)-piridazinon só: 3,0 HQ, szolvát: 0,15 H20, op.: 174-185 'C, átkristályosítva: etanol/dietü-éterelegyből,

kitermelés: az elméleti hozam 79,2%-a,

C:

számított: 51,65,

talált: 51,7%,

H:

számított: 7,15,

talált: 7,2%,

O:

számított: 20,79,

talált: 20,4%,

N:

számított: 13,69,

talált: 13,6%,

O:

számított: 6,72,

talált: 6,7%.

10. példa

5-Metoxi-2-metü-4-{[2-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazinil-1 )-etü]-amino}-3(2H)-piridazinon

4,2 g (0,011 mól) 5-klór-2-metü-4-{[2-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazinil-l)-etü]-amino}-3(2H)-piridazin ont metanolban, amelyben 0,010 mól nátrium-metilátot oldunk, 50 óra hosszat visszafolyatás közben melegítünk, és utána vákuumban betöményít jük az elegyet. A maradékot vízben felvesszük, miközben 5-metoxi- 2-metil-4-{[2-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazinil-l)-etü] -amino}-3(2H)-piridazinont csapunk Id, amely az elméleti hozam 38,9%-a. A csapadékot leszívatással elkülönítjük és acetonban oldjuk, majd fumársav hozzáadása közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 1,50 g fumarátsóvá alakítjuk, amelynek az elméleti hozam 24,5%-a.

op.: 144-148 °C,

C: 54,0, H: 6,1, N: 12,5,0:27,4%.

UV: 0,1 normál HO-ben: 208 (4,42), 226 (S, 4,22), 300(4,47).

11. példa

5-Klór-4-{[2-(4-/3-trifluor-metü-fenil/-piperazi nü-l)-etü]-amino}-3(2H)-piridazinon

4,25 g (0,0093 mól) 2-terc-butü-5-klór-4-{[2-(4-3- trifluor-metü-fenil/-piperazinü-l)-etü]-amino}- 3(2H)-piridazinont 50 ml tömény, vizes sósavoldattal együtt keverünk szobahőmérsékleten 72 óra hosszat. Az elegyet ezután meglúgosítjuk és kloroformmal 3- szor extraháljuk, a szerves fázist betöményítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk és a maradékot acetonnal eldörzsöljük. ílymódon 2,40 g kristályos anyag válik ki, amely az 5-klór-4-{[2-(4-/3-trifluor-metü-fenil/piperazinü-l)-etü]-amino}-3(2H)-piridazinon. Kitermelés az elméleti hozam 47,7%-a. A kapott vegyületet feloldjuk 100 ml forró abszolút alkoholban és hozzáadunk dietü-éteres sósavat. ílymódon 2,20 g dihidrokloridot kapunk, amely az elméleti hozam 46,7%-a. op:: 22”-223 °C.

C: 40,6, H: 4,2, a(összes): 21,1, O’: 14,2, F: 11,5, N: 13,9 és 0:8,7%.

UV: 0,1 normál HO-ben: 208 (4,42). 226 (S, 4,22), 300(4,47).

A következő vegyületet hasonló módon állíthatjuk elő:

4-klór-5-{[2-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazinü-l)etü]-amino}-3(2H)-piridazinon só: 1,5 fumarát, szolvát: 2,0 H20, op.:211-213 "C, átkristályosítás: etanolból, kitermelés: az elméleti hozam 58,5%-a,

C:

számított: 48,13,

talált: 48,3%,

H:

számított: 5,62,

talált: 5,4%,

a-;

számított: 6,18,

talált: 5,6%,

N:

számított: 12,20,

talált: 12,4%,

O:

számított: 27,87,

talált: 28,3%.

UV: oldószer: 0,1 normál HO, 210 (4,38), 228 (4,42), 280 (3,81), 304(3,72).

12. példa

2-Metü-6-klór-4-{[3-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazi

nü-l)-propü]-amino}-3(2H)-piridazinon

6,0 g (0,0159 mól) finoman eldörzsölt 6-klór-4-{[3- (4-/2-metoxi-fenil/-piperazinü-l)-propü]-amino}- 3(2H)-piridazinont 100 ml 2 normál NaOH-oldatban szuszpendálunk és 1,51 g (0,0159 mól) dimetil-szulfáttal együtt keverjük a szuszpenziót 2 óra hosszat. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, kloroformmal többször extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékból éjszakán át kikristályosodik 3,50 g még nem tiszta 2-metü-6-klór-4-[[3-(4-/2- metoxi-fenil/-pipcrazinü-l)-propü]-amino}-3(2H)piridazinon, amely az elméleti hozam 56,2%-a. A kapott anyagot preparatív kromatográfiával tisztítjuk kovasavgélen (Waters PrepPak). Eluálószer: metüénklorid/metanol- 45/5 (térfogatarány).

A tiszta frakciót izopropanolban oldjuk és dietiléteres sósavat adunk az oldathoz ílymódon 0,85 g fehér színű, kristályos dihidrokloridot kapunk, amely az elméleti hozam 11,2%-a.

op.: 218-229 *C.

C: 40,6, H: 4,2, a(összes): 21,1, a*: 14,2, F: 11.5,N:

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

19