203748. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piperazinil-alkil-amino-3[2H]-piridazinon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 748 B 2 A találmány új, (I) általános képletű piperazinü-alküamino-4(2H)-piridazinon-származékok előállítási eljárására vonatkozik. A találmány kiterjed e vegyületek gyógyszerészetileg alkalmazható sóinak, valamint e vegyületeket vagy sóikat hatóanyagként tartalmazó vérnyomáscsökkentő hatású gyógyszerkészítmények előállítására is. Ismeretes, hogy @a#-receptor-blokkolók vérnyomáscsökkentő szerekként alkalmazhatók. így például az 1942 405. számú NSZK-beli szabadalmi leírásban arilcsoporttal helyettesített piperazinü-propüén-amino-uracilokat ismertetnek, amelyek vérnyomáscsökkentő hatásúak, és az adrenalin és noradrenalin által a gerincoszloptól megszabadított patkányon előidézett vérnyomásnövelő hatást blokkolják. Az (I) általános képletben Rj hidrogénatom, fenilcsoport, helyettesítetlen vagy hidroxilcsoporttal vagy -NR4R5 általános képletü csoporttal — amelyben R4 és R5 jelentése azonos vagy eltérő, és metil- vagy etilcsoportot képvisel — egyszeresen helyettesített 1-6 szénatomos alldlcsoport, R2 és R3 hidrogénatom, halogénatom vagy 1- 6 szénatomos alkoxicsoport, mimellett az R2 és R3 szubsztituensek legalább egyike hidrogénatomot jelent, R6 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkücsoport, B 1-7 szénatomos alkiléncsoport, Z piridilcsoport vagy helyettesítetlen vagy 1- 6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, benziloxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, halogénatommal vagy nitrocsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoport. Az (I) általános képletű új piperazinü-alkü-3(2H)piridazinon-származékokat és gyógyszerészetileg elf ogadható sóikat úgy állít juk elő, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületet, amelyben Rj, R2 és R3 jelentése a fenti, és M egy kilépő csoport, egy (ül) általános képletű vegyülettel, amelyben R6, B és Z jelentése a fentiekkel egyezik, reagáltatunk,vagy/és b) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R2 és R3 hidrogénatomot jelent, egy olyan (I) általános képletű vegyűletben, amelyben az R2 vagy R3 szubsztituens halogénatomot képvisel, és a többi helyettesítő jelentése a fent megadott, az R2 vagy R3 halogénatomot hidrogénező halogéneltávolítással hidrogénatommal helyettesítjük, vagy c) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R2 vagy R3 1-6 szénatomos alkoxicsoportot jelent, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben az R2 vagy R3 szubsztituens halogénatomot képvisel, és a többi helyettesítő jelentése a fentiekkel egyezik, valamely alkálifém-(l-6 szénatomos)-alkoholáttal reagáltatunk, és/vagy d) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Rj hidrogénatomot jelent, egy olyan (I) általános képletű — illetve annak megfelelő — vegyűletben, amelyben Rj jelentése izopropü-, szek-butil-, terc-butil- vagy benzilcsoport, és a többi helyettesítő a fentiekben megadott jelentésű, az Rj szubsztituenst savval lehasítjuk, vagy e) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Rj hidrogénatomot jelent és R2 az 5-ös képletben van, valamely (IV) általános képletű piridazint, amelyben R^, R3, R6, B és Z jelentése a fenti, és R7 valamely 1-6 szénatomos alldlcsoport, savval kezelünk, vagy/és f) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Rj egy, adott esetben hidroxilcsoporttal vagy -NR4R5 általános képletű csoporttal, ahol R4 és R5 jelentése azonos vagy eltérő és metilvagy etücsoportot képvisel, egyszeresen szubsztituált 1- 6 szénatomos alkilcsoportot jelent, és R2 és R3 halogénatom, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R j hidrogénatom és azl^ vagy R3 szubsztituens halogénatomot képvisel, a többi helyettesítő pedig a fent megadott jelentésű, valamely fenti Rj csoportot tartalmazó alküező reagenssel a piridazingyűrű 2- es helyzetében alkilezünk, és kívánt esetben az a)-f) eljárások bármelyikével előállított (I) általános képletű vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható sóvá alakítjuk át. Az 1-6 szénatomos alldlcsoport megnevezés magában foglal minden egyenes és egyszeresen vagy többszörösen elágazó, telített 1-6 szénatomos szénhidrogéncsoportot, így például a metil-, izopropü-, terc-butü-, neopentü-, hexü- vagy hasonló csoportokat. Az 1-6 szénatomos alkoxicsoportban az alkilrész a fenti jelentésű. Az 1-7 szénatomos alküéncsoport megjelölés kétértékű, egyenes láncú vagy egyszeresen vagy többszörösen elágazó, telített 1-7 szénatomos szénhidrogéncsoportot jelent. Halogénatomon fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk. Előnyösek az (I) általános képletű vegyületek közül azok, amelyekben Rj hidrogénatom, metü-, etü-, terc-butü-, 2-hidroxi-etü- vagy 2-dimetü-amino-metü-csoport, R^ és R3 hidrogénatom, klór- vagy brómatom, vagy metoxicsoport, mimeüett az R2 vagy R3 csoportok egyike hidrogénatomot jelent, Ró hidrogénatom, metü- vagy etücsoport, B egyenes láncú 2-6 szénatomos alküéncsoport és Z helyettesítetlen vagy metü-, 1-3 szénatomos alkoxi-, benzüoxi-, trifluor-metü-csoporttal, fluor- vagy klóratommal vagy nitrocsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenücsoport vagy helyettesítetlen piridü-2-csoport. Különösen előnyös vegyület a 2-metü-4-klór-5-{/2- (4-/2-metoxi-fenü)-piperazm-l-U)-etil/-amino}-3(2 H)-piridazinon. Az (I) általános képletű vegyületek abban az esetben, ha Rj hidrogénatom, akkor részben vagy egészben tautomer formában létezhetnek. Ezek a tautomer formák szintén a találmány körébe tartoznak. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
