203743. lajstromszámú szabadalom • Eljárás makrolid-laktonok demalonil-származékainak előállítására
1 HU 203 743 B 2 A találmány tárgya eljárás makrolid-laktonok demalonil-származékainak előállítására. A malonsav-félészter makrolid-laktonok, például a nifimicin, a guanidilfungin A, a copiamicin vagy az azaloinicin F4 a félészter lehasítása után jelentősen megnövekedett gombaellenes hatást mutatnak. A demalonil-származékok funkgicid hatásúak, míg a kiindulási vegyületek csak fungisztatikus hatással bírnak. [Lás a K. Takesako, J. Antibiot. 38,1363 (1985) és a K. Takesako, J. Antibiot. 29, 713 (1986) szakiroldalmi helyen.] Ugyancsak javul a demalonil-származékok vízoldhatósága a kiindulási vegyületekéhez képest. A malonsav-félészter makrolid-laktonoknak a megfelelő demalonil-származékokká való közvetlen elszappanosítását eddig lehetetlennek tartották. Például a nifimicin hattagú gyűrűjében a hemiketálcsoporthoz képest ß-helyzetben levő hidroxilcsoport révén közvetlen elszappanosításkor retro-aldol-hasadás megy végbe. így több komponens elegye keletkezik, amely komponenseket még nem sikerült szétválasztani. [Lásd a J.W. Westley, J. Chem. Soc. Chem. COmmun, 71 (1970); K. Takasako, J. Antibiot. 28, 1363, (1983) és a W. Keller-Schierlein, Helv. Chim. Acta 66, 226 (1983) szakirodalmi helyen.] A makrolid-laktonok előzőekben említett hemiketálcsoport jának alküezése után ugyan lehetővé válik a malonsavcsoport lehasítása, ismeretes azonban, hogy az üyen alkil-makrolidok gyengébb biológiai hatásúak. [Lásd a K. Takesako, J. Antibiot. 38,1363 (1985) és 29,713 (1986) szakirodalmi helyen.] Nem várt módon azt találtuk, hogy bázis jelenlétében, megfelelő körülmények mellett elvégezhető a malonsavcsoport lehasítása anélkül, hogy retro-aldol-hasadás következne be. A találmány tárgya eljárás makrolid-laktonok demalonil-származékainak előállítására. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket - a képletben R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy malonilcsoport, ahol legfeljebb egy R2 helyettesítő lehet mfllonücsoport, azzal a megkötéssel, hogy R1 és minden R2 nem lehet egyidejűleg hidrogénatom - bázis jelenlétében demalonilezzük. A következőkben a találmányt részletesebben mutatjuk be. Az (I) általános képletű vegyületet megfelelő oldószerben oldjuk. Használhatunk például poláris oldószert, így vizet, alkoholokat vagy ezek elegyeit. Előnyös oldószerek a rövid szénláncú alkoholok, például a metanol, etanol, n-propanol, izopropanol és n-, izovagy terc-butanol. Az oldatokat megfelelő bázissal reagáltatjuk. Megfelelőek például az aminok, a fém-hidroxidok, így az alkáliföldfém-vagy alkálifém-hidroxidok, utóbbi csoportból előnyösek a nátrium- és a kálium-hidroxid. Jó eredményeket érhetünk el, ha bázisként alkoholátokat alkalmazunk, különösen, ha ezek rövid szénláncú alkoholok alkáliföldfém - vagy alkálifém - alkoholátjai, különösen előnyös a nátrium- és a kálium-alkoholát. Ha a hidrolizálandó vegyületet alkoholban oldjuk, a hidrolizálást célszerűen az oldószerként használt alkoholnak megfelelő alkoholáttal végezzük. A reagáltatást -30 °C és +60 “C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0-40 °C-on, még előnyösebben szobahőmérsékleten végezzük. A hidrolizálandó vegyület és a bázis elegyét a megválasztott reakció-hőmérséklettől függő időn át tartjuk az adott hőmérsékleten. Előnyös az 5-60 óra, különösen előnyös a 24 óra hőntartási idő. A reakcióidő megválasztásával szabályozható a lehasított malonücsoportok száma. így például az előzőekben megadott körülmények mellett 1 -3 óra alatt állíthatjuk elő a 2 malonücsoportot tartalmazó amicinből az 1 malonücsoportot tartalmazó nifimicint. (Az amicin olyan (I) általános képletű vegyület, amelynek 3- és 17-helyzetű -OR2 csoportja hidroxücsoport, R1 és emellett a fennmaradó R2 csoportok egyike malonilcsoport. A nifimicin olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben R1 jelentése malonücsoport, és minden R2 jelentése hidrogénatom.) A végső alkalmazás célja határozza meg, hogy az elszappanosított terméket izoláljuk-e. Az izolálást úgy végezzük, hogy a reakcióelegy pH-ját 6 és 8 közötti tartományba állítjuk. Az oldószer ledesztillálása után a visszamaradó anyagot a megfelelő adszorbensen, például kovasavgélen vagy alumínium-oxidon elválasztva tisztítjuk. Eluensként szerves poláris oldószereket vagy ezek elegyét használhatjuk. A következőkben a találmányt példákban mutatjuk be. 1. példa Demalonil-származék előállítása a) 1 g (0,81 mmól) amicint 75 ml metanolban oldunk és 100 mg nátrium-hidriddel (50 tömeg%-os olajos szuszpenzió) 20 °C hőmérsékleten 24 órán át keverjük. Az elegyet ezután 5 n hidrogén-kloriddal semlegesítjük, majd vákuumban ledesztilláljuk róla az alkoholt. A kapott szirupot 100 g kovasavgélen kromatografáljuk. Eluensként etü-acetát - metanol - víz 800 ml 15:2:1 térfogatarányú elegyét és 8:2:1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. Etü-acetát és metanol elegyéből való átkristályosítás után 90%os hozammal 770 mg olyan demalonü-vegyületet nyerünk, amelyben R1 és minden R2 jelentése hidrogénatom. a) FAB-MS m/z 1057 (M+H)+): 13C NMR: (75 MHz, CD3OD) 8 177,0, 158,0, 137,4,136,8,135,4,133,2,132,1,130,1100,4; [a]20D + 43,7’ (c 1, MeOH); Rf 0,4 (BuOH - HOAc - H20,67:10:23). b) 1 g (0,87 mmól) nifimicint 50 ml metanolban 60 mg nátrium-hidriddel (50 tömeg%-os olajos szuszpenzió) 20 °C hőmérsékleten 24 órán át keverünk. A reakcióelegyet az a) példában leírt módon 5 n hidrogén-kloriddal semlegesítjük, majd feldolgozzuk, így 88%-os hozammal 808 mg olyan demalonüvegyületet nyerünk, amelyben R* és minden R2 jelentése hidrogénatom. A termék fizikai jeüemzői az a) példában megadottal azonosak. 5 10 16 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
