203741. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás halogén-1,5-benzotiazepin-származékok előállítására
1 HU 203 741 B 2 (így kálium-hidroxid és hasonlók), alkálifém-karbonátok (így kálium-karbonát és hasonlók), alkálifémhidrogén-karbonátok (így kálium-hidrogén-karbonát és hasonlók), alkálifém-hidridek (így nátnum-hidrid és hasonlók). Ezt a kondenzációs reakciót előnyösen alkalmas oldószerben végezzük (ilyen például a metiletil-keton, díetil-keton, aceton, dimetil-szulfoxid, dimetíl-formamid, etil-acetát, metil-propionát, etilpropionát, tetrahidrofurán, dioxán, éter, dimetoxietán, diglime, toluol, benzol, xilol, acetcmitril, dimetilacetamid, dimetil-formamid, N-formil-morfolin, N- acetil-morfolin és hasonlók), 0 és 150 *C közötti hőmérsékleten. Az így kapott (I) általános képletű vegyületet könynyen átalakíthatjuk gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává, például savval reagáltatva, ha szükséges. Ilyen gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókra példaként megemlítjük a szervetlen savakkal alkotott addíciós sókat, így a hidrokloridokat, hidrobromidokat, hidrojodidokat, perklorátokat, szulfátokat, foszfátokat és hasonlókat, valamint a szerves savakkal alkotott addíciós sókat, így oxalátokat, maleátokat, tartatátokat, metán-szulfonátokat és hasonlókat. Mivel a találmány szerinti eljárásban alkalmazott reakció nem jár racemizációval, ha kiindulási anyagként optikailag aktív (II) vagy (VI) általános képletű vegyületet alkalmazunk, akkor a kapott (I) általános képletű vegyület is optikailag aktív vegyület A találmány szerint előállított (I) általános képletű 1,5-benzotiazepin-származékok vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik kitűnő vérnyomáscsökkentő hatássa, agyi és korona-értágító hatással és/vagy trombocita-aggregációgátló hatással rendelkeznek, és ezért agyi megbetegedések, például agyi érszűkület, agyi iszkémia, agyi infarktus és hasonlók vagy szívbetegségek, így angina pektorisz, szívinfarktus és hasonlók kezelésére és megelőzésére használhatók. Azok az (I) általános képletű vegyületek pedig, amelyek képletében R2 jelentése hidrogénatom, hasznos szintézis-közbenső termékként használhatók, mivel ezek a vegyületek acilezéssel olyan (I) általános képletű vegyületekké alakíthatók, amelyek képletében R2 jelentése rövidszénláncú alkanoilcsoport Az a) eljárásváltozatban kiindulási anyagként alkalmazott (II) átalános képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet, a képletben RI, R3 és R4 jelentése a fenti, egy (V) általános képletű vegyülettel, a képletben X2 és XI jelentése reaktív csoport, alkalmas oldószerben (például dimetil-szulfoxidban) bázis jelenlétében (például alkálifém-hidroxid, - hidrid) reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott (II) általános képletű vegyületet valamely rövidszénláncú alifás sav reaktív származékával (például sav-anhidrid, sav-halogenid) kondenzáltatjuk. A (IV) általános képletű vegyületet például a 22 51 74/1984 számú japán ideiglenes közzétételi iratban ismertetett eljárással állíthatjuk elő. (Ez az eljárás megfelel a 4 567 165 számú USA-beli szabadalmi leírás eljárásának). A b) eljárásváltozatban kiindulási anyagként alkalmazón (VI) általános képletű vegyületet szintén a 22 51 74/1984 számú japán ideiglenes közzétételi iratban ismertetett eljárással állíthatjuk elő. Mivel az (I), (II) és (VI) általános képletű vegyületekben két aszimmetriás szénatom van, a találmány vonatkozik a kétféle sztereoizomerre (vagyis a cisz- és transz-izomerekre) vagy a négyféle optikai izomerre (vagyis a (+)-cisz-, (-)-cisz-, (+)-transz- és (-)-transzizomerre), valamint ezek keverékére is. A következőkben néhány példán keresztül közelebbről is bemutatjuk a találmányt. Példák az a) eljárásváltozatra: 1. példa (1) 590 mg kálium-hidroxidot tartalmazó 50 ml dimetil-szulfoxidban feloldunk 3,36 g (+)-cisz-2-(4-metoxí-fenil)-3-hidroxí-8-klór-2,3-dihidro-1,5-benzoti azepin-4(5H)-ont, és az oldatot szobahőmérsékleten kevertetjük 30 percig. Ekkor 1,75 g l-klór-2-(metánszulfonil-oxi)-etánt adunk az elegyhez, és szobahőmérsékleten továbbkevertetjük. A reakció befejezése után a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert ledesztillákjuk. A maradékot éterben oldjuk, és pihentetjük. Az oldhatatlan kiindulási anyagokat szűréssel eltávolítjuk. A szűrletből az oldószert eltávolítjuk. A kapott olajos terméket szilikagél oszlopon kromatografáljuk (eluálószerként kloroform/etil-acetát 20:1 arányú keverékét alkalmazzuk), majd etanolból átkfístályosítjuk. Ögy 1,05 g terméket kapunk, amely a (+) cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-5-(2- klór-etil)-8-metoxi-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4 (5H)-on és a (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-5- [2-(metán-szulfonil-oxi)-etil]-8-klór-2,3-dihidro-l, 5-benzotiazepin-4(5H)-on 9:1 arányú keveréke. Tömegspektrum (m/e); 381,379 (M+ -CH3S02). (2) az 1/1) példában kapott 1,03 g terméket 10 ml dimetil-formamidban oldjuk, és 900 mg 51%-os dimetil-amin-toluol oldatot adunk hozzá, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 62 órán keresztül kevertetjük. Ekkor további 180 mg 51%-os dimetil-amintoluol oldatot adunk a reakcióelegyhez és továbbkevertetjük szobahőmérsékleten. A reakció befejeződése után az elegyhez vizet adunk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, majd szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk (eluálószerként kloroform/etanol 95:5 arányú keverékét alkalmazzuk), majd etil-acetát és n-hexán keverék oldószerből átkristályosítjuk. így 687 mg (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-5- [2-(dimetil-amino)-etil] -8-klór-2,3-dihidro-1,5- benzotiazepin-4(5H)-ont kapunk. Op.: 122-124 ‘C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
