203737. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-amino-alkil-3-alkoxi-4-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,3-benzodiazepin-2-on-származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 Hü 203 737 B 2 A találmány tárgya eljárás űj l-amino-alkü-3-alkoxi-4-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,3-benzidiazepin-2- on-származékok előállítására. Az EP-A-0205334. számon közzétett európai szabadalmi bejelentésből ismertek bizonyos hasonló szerkezetű vegyöletek, amelyek értágító hatásúak. A vegyöletek az (A) általános képlettel ábrázolhatok, ahol Rj, R2 és R3 tágan van definiálva, Rj jelenthet többek között hidrogénatomot vagy alkilcsoportot, R2 és R3 pedig alkilcsoportot. A 3 474 090. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismertek a (B) általános képletű vegyületek, amelyek a központi idegrendszerre hatnak, nevezetesen depresszió ellenes hatásúak. A találmány tárgya közelebbről eljárás az (I) általános képletű vegyöletek és gyógyászatüag alkalmas savaddíciós sóik előállítására bármely geometriai és optikai izomerjük formájában - ahol Rj, R2 és R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, n értéke 1 és 3 közötti egész szám. A találmány szerint előállított vegyöletek kalciumion antagonists és vérnyomáscsökkentő hatásúak. A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyöletek közöl előnyösek azok, ahol Rt, R2 és R3 jelentése metilcsoport. A találmányunk leírásában és az igénypontokban egy adott kémiai képlet vagy név magában foglalja az adott vegyület valamennyi geometriai és optikai formáját, amennyiben ilyen izomer létezik. A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy egy (IX) általános képletű vegyületet, ahol R3 jelentése a fent megadott, n-butil-lítiummal reagáltatunk, majd a) a kapott (X) általános képletű vegyületet, ahol R3 jelentése a fent megadott, egy (XI) általános képletű vegyülettel, ahol Hal jelentése halogénatom, Rj és R2 jelentése és n értéke a fent megadott, reagáltatjuk,vagy b) a kapott (X) általános képletű vegyületet, ahol R3 jelentése a fenti, egy (XU) általános képletű vegyülettel, ahol Hal jelentése és n értéke a fenti, reagáltatjuk, majd a kapott (XIII) általános képletű vegyületet, ahol Hal és R3 jelentése, valamint n értéke a fenti, egy RjR2NH általános képletű N,N-dialkilaminnal reagáltatjuk, ahol Rj és R2 jelentése a fent megadott, majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet egy megfelelő savval reagáltatjuk, és így gyógyászatilag alkalmas sót képzőnk. A találmány szerinti eljárást a következőkben részletesen bemutatjuk. (A leírás során említett szubsztituensek, az Rj, R2, R3 és n jelentése más jelzés hiányában megegyezik a korábban megadott definícióval.) Egy (II) általános képletű N-acetüezett-o-toluidint a vegyület (Hl) általános képletű dilítium-származékává alakítjuk. Ezt a reakciót n-alkil-lítium-vegyülettel végezzük, a reakciót többek között J.M. Muchowski és M. Venuti, J. Org. Chem. 45,4798-4801 (1980) és W Führer and H.W. Gschwend, J. Org. Chem. 44,1133- 1136 (1979) írta le. A találmány szerint ezt a rewakciót előnyösen úgy végezzük, hogy egy n-butil-lítium oldatot, amelyet megfelelő oldószerrel, például hexánnal készítettünk, laddan hozzáadjuk a (II) általános képletű N-acüezett-o-toluidin éteres oldószerrel, például dietü-éterrel, tetrahidrofuránnal, dimetoxietánnal vagy szénhidrogén oldószerrel, például hexánnal készített oldatához. Az éternek és a szénhidrogén oldószernek az n-butil-lítiummal szemben inertnek kell lennie, hogy ne képződjenek nemkívánatos melléktermékek. Az adagolás alatt a hőmérséklet -70 *C és +30 °C közötti, előnyösen -10 és +30 °C közötti. A kapott reackióelegyet fél óra és 5 óra közötti időtartamig pihentetjük, előnyösen i -2 órán keresztül. A reakciót általában atmoszférikus nyomáson végezzük. Az nbutü-lítium tömegaránya általában a reakcióhoz szükséges 2 mólekvivalensnél 10 tömeg%-kal több. Lényeges, hogy a reakciót víz kizárásával végezzük. Ennek megfelelően a reakciót előnyösen vízmentes gáz atmoszférában, például vízmentes nitrogén atmoszférában végezzük. A következő lépésben a (Hl) általános képletű vegyületet egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, és így egy (V) általános képletű vegyületet állítunk elő. A (IV) általános képletű vegyületet az oximok és oxim-éterek előállítására ismeretes valamely módszerrel állítjuk elő. Általában a (ül) és (IV) általános képletű vegyület reakcióját éterben, például dietiléterben vagy tetrahidrofuránban végezzük, -20 és +10 “C közötti hőmérsékleten, 1 és 5 óra közötti időtartamig. Az (V) általános képletű vegyületet ismert módon, például vizes oldószerben vagy vízzel hidrolizáljuk. Ezt a hidrolízist végezhetjük ásványi savval, például sósavval, kénsawal. A reakció hőmérséklete 75 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérséklet, időtartama 1-12 óra. A savas reakció után lúgosítást végzünk bázissal, előnyösen nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal, és így egy (VI) általános képletű vegyületet állítunk elő. A (VI) általános képletű aromás amint egy (VH) vagy egy (VIII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, és így gyűrűzárását végzünk, a reakció eredménye egy (EX) általános képletű vegyület. A (VI) általános képletű vegyület gyűrűzását a (VH) képletű vegyülettel megfelelő oldószerben, például acetonitrílben, dietü-éterben, toluolban vagy tetrahidrofuránban vagy az említett oldószerek keverékében végezzük. A reakciót 0 'C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson végezzük, legalább 1 órán keresztül, általában 1 és 8 óra között. A (VH) vagy (VE) képletű vegyületből 1 -5 mól ekvivalens mennyiséget alkalmazunk. A (IX) általános képletű vegyületből ezután lítiumszármazékot képzőnk n-butil-lítiummal való reakcióval, éterben, előnyösen dietü-éterben vagy tetrahidrofuránban, -100 és 0 ‘C közötti hőmérsékleten, fél óra és 5 óra közötti időtartamig. A reakció eredményeképpen egy (X) általános képletű közbenső terméket kapunk, amelyet egy (XI) általános képletű vegyülettel 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
