203736. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiouracil-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 736 B 2 5. Gyógyulást befolyásoló hatás vizsgálata ecetsavval kiváltott krónikus fekélyen Módszer: Nőstény, RG-Wistar patkányok gyomorfalába éteres altatás és laparotómia után 50 |xl 20%-os ecetsavat fecskendeztünk Öt nap múlva a vizsgálandó 5 vegyületekkel kezeltük az állatokat 15 napon át, naponta kétszer, orálisan. A 16. napon az állatokat éterrel megöltük, a gyomron lévő fekélyek nagyságát megmértük A gyógyulás mértékét a kontroll csoporthoz viszonyítva adjuk meg. 10 Vizsgálataink szerint, az 1. példa szerinti vegyület 15 mg/kg p.o. dózisával fenti módon történő kezelés 45%-os gyógyulás növekedést, az NC-1300 jelű referens vegyület 15 mg/kg p.o. dózisával történt kezelés pedig 37%-os gyógyulás növekedést eredményezett. Az 1-4. pontokban bemutatott eredményekből kitűnik, hogy a különböző, kísérletes gyomorfekélyek kialakulását az 1. példa szerinti vegyület lényegesen jobban gátolja, mint a referens vegyületek Az 5. pont értelmében a már kialakult gyomorfekélyek gyógyításában is eredményesebbnek mutatkozik az 1. példa szerinti vegyület a referenssel szemben. IV. Akut toxikológiai vizsgálatok Módszer: A vizsgálatokat 24 órán át éheztetett OFI egerekkel és OFA patkányokkal végeztük Az állatokat 14 napig figyeltük Az állatszám 10/dózis, a dózisok száma 4 volt. Az eredményeket a 9. táblázat tartalmazza. 9. táblázat Akut toxicitás Vegyület (a példa száma) Adás módja Egér hím Ld50 nőstény (mg/kg) Patkány hím nőstény 1. i.p. 360 (298-436) 365 (312-427) 450 (402-504) 430 (384-481) Referens (NC-1300) i.p. 410 (360-467) 415 (355-486) 270 (241-302) 245 (227-264) 1..* p.o. 1000 1000 3000 2400 Referens* (NC-1300) p.o. 1000 1000 1300 1400 Megjegyzés: *Mind a találmány szerinti vegyület, mind a referens esetén a pontos p.o. LD50 érték megállapításának gátat szab a vegyület oldhatósága. A találmány szerinti vegyület orális kezelés esetén egyik állatfajnál sem okozott magatartásbeli vátlozást [patkányokon 1500 mg/kg p.o. dózis mellett sem észleltünk tüneteket, elhullás sem volt: (0/10)], ugyanakkor a referenssel történő p.o. kezelés után ptózist, oldalfekvést, dyspnoet tapasztaltunk [patkányokon 1000 mg/kg p.o. dózis esetén a fenti tünetek mellett az elhullás: (1/10)]. A találmány szerinti vegyület intraperitoneális adás esetén mért akut toxicitása egéren lényegében azonos, patkányokon pedig kisebb, mint a referens vegyületé. A fentiekből kitűnik, hogy az (I) általános képletű vegyületek már olyan alacsony dózisban is jelentékenyen gátolják a gyomorsav szekréciót és jelentős gyomorfal védő hatásúak, amely dózis a toxikus dózisnak mintegy 100-ad része, így terápiás indexük igen kedvező. Ennélfogva alkalmasak lehetnek az emésztőszervi fekélybetegségek (ulcus ventriculi és duodeni) kezelésére. Terápiás alkalmazás céljára a találmány szerinti hatóanyagokat célszerűen gyógyszerkészítményekké alakítjuk úgy, hogy a gyógyszerkészítésben általánosan alkalmazott nem toxikus, közömbös, szilárd vagy folyékony, enterális vagy parenterális adagolásra megfelelő, vivő- és/vagy segédanyagokkal összekeverjük. Vivőanyagként például víz, zselatin, laktóz, keményítő, pektin, magnézium-sztearát, sztearinsav, talkum és növényi olajok alkalmazhatók. Segédanyagokként például tartósító- és nedvesítószerek (felületaktív anyagok), valamint emulgeáló-, illetve diszpergálószerek, puff eroló és ízesítő anyagok használhatók. 40 A találmány szerinti hatóanyagok — fenti vivő- és segédanyagok segítségével — a szokásos gyógyszerkészítményekké, például szilárd gyógyszerformákká (így tablettává, kapszulává, pirulává, vagy végbélkúppá) vagy folyékony gyógyszerformákká (így vizes vagy 45 olajos oldatokká, szuszpenziókká, emulziókká), valamint befecskendezésre (injekciós célra) alkalmas oldatokká, szuszpenziókká és emulziókká), valamint befecskendezésre (injekciós célra) alkalmas oldatokká, szuszpenziókká és emulziókká alakíthatók. A talál- 50 mány szerinti vegyületek napi dózisa 1-2 x 20 mg-os tabletta, kapszula vagy drazsé. A találmány szerinti eljárás—az oltalmi kör korlátozása nélkül—az alábbi példákkal részletesen ismertetjük. Az előállított új vegyületek szerkezetét infra- 55 vörös színképpel, lH-NMR-spektrummal és több esetben 13C-NMR-spektrummal igazoltuk. 1. példa 2-{[2-(Dimetil-amino)-benzil]-tio}-6-metil-4 60 (3H)-pirimdinon 8
