203736. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiouracil-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 736 B 2 (7,0 mmól) vízmentes kálium-karbonátot, majd a reakcióelegyet 3 óra hosszat 100 *C-os olajfűrdőben kevertetjük. Szobahőmérsékletre hűtve a szervetlen sókat kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot 5 ml víz és 5 ml kloroform keveré- 5 kével összerázzuk, a két fázist szétválasztjuk, és a szerves fázist még négyszer 5-5 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, aminek eredményeképpen olajat kapunk. Ezt a mara- 10 dékot kovasav-gél oszlopon, eluensként etil-acetát és benzol 4:1 arányú elegyét alkalmazva kromatografáljuk, majd a tiszta frakciókat vákuumban bepároljuk, és a maradékot etandból átkristályosítjuk. íly módon 0,56 g (49,5%) 163-164 *C-on olvadó, fehér kristályos 16 terméket kapunk. 18. példa 6-Metil-2-{[3,5-dimetil-4-metoxi-piridin-2-il) -metil]-tio}-4(3H)-pirimidinon 20 0,22 g (4,0 mmól) kálium-hidroxidot feloldunk 15 ml etand és 3 ml víz elegyében, és hozzáadunk előbb 0,28 g (2,0 mmól)6-metil-2-tiouracilt, majd 15 ml etanolban oldva 0,44 g (2,0 mmól) 2-0dór-metil)-3,5- dimetü-4-metoxi-piridinium-kloridot (op.: 127- 25 128 *Q. A reakciódegyet 20 órán át szobahőmérsékleten kevertetjttk, majd az etanolt vákuumban elpárologtatjuk, a maradékhoz 10 ml vizet adunk, és háromszor 5 ml kloroformmal extraháljuk a terméket. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium- 30 szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk, végűi a maradékot izopropil-alkoholból átkristályosítjuk. Az ll.tábl, így kapott fehér kristályos anyag tömege 0,21 g (36%), olvadáspontja 231-233 *C. 19. példa 2-{[(2-Dimetü-amino)-benzü]-tio}-6-metü-4(3H)-pirimidinon 0,38 g (3,0 mmól) 2-tiouracüt [Am. Chem. J. 40, 550 (1908)] feloldunk 6 ml vizes, 1 n nátrium-hidroxid-oldatban, és az ddatot intenzív keverés közben, szobahőmérsékleten, mintegy 30 perc alatt 0,62 g (3,0 mmól) [2-(klór-metil)-fenil]-dimetil-ammónium-klorid 6 nü kloroformmal készült ddatához adjuk. Az adagolás végén a vizes oldat pH-ját ellenőrizzük, és ha szükséges, 20%-os kálium-karbonát oldattal 9-re fillítjukA reakcióelegyet ezután 2 óra hosszat keverjük, majd a két fázist elválasztjuk, a vizes részt kétezer 5 ml kloroformmal extraháljuk, az egyesített szerves fázist mossuk 5 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal és kétszer 5 ml vízzel, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot petroléterrel eldörzsöljük, szűrjük és etanolból átkristályosítjuk. Az így kapott fehér kristályos termék tömege 0,66 g (84%), olvadáspontja 156-158 *C. 20-24. példa A 19. példában bemutatott eljárással a megfelelő kiindulási vegyöleteket, amelyek képletében Rj jelentése hidrogénatom, E jelentése metilén-csoport, R3 jelentése 2-(dimetil-amino)-fenü-csoport, és Rj jelentését, valamint a hozamokat, a vegyületek olvadáspontját a 11. táblázat tartalmazza. Apélda száma *2 Hozam (%) Olvadáspont CQ 20. cüdopropil-57 164-166 21. izopropU-76 115-116 22. etil-69 130-131 23. benzil-52 173-174* 24. izobutíl-55 102-104 *kloroformból átkristályosítva 25. példa Gyógyszerkészítmény előállítása Hatóanyagként 20 mg 2-{[2-(dimetil-amino)-benzil]-tio}-6-metil-4(3H)-pirimidinont (1. példa szerinti vegyfilet) vagy 20 mg 2-{[2-(dimetil-aniino)-benzil]tio}-4(3H)-pirimidinont (19. példa szerinti vegyűlet) tartalmazó tablettákat a gyógyszerkészítésben általánosan ismert eljárással állítjuk elő. A tabletta az alábbi összetevőket tartalmazza: Hatóanyag 20,0 mg Tejcukor 122,0 mg Kukoricakeményítő 20,5 mg Mikrokristályos cellulóz 10,0 mg Zselatin 3,5 mg Talkum 2,0 mg Sztearin 1,0 mg Magnézium-sztearát 1,0 mg 180,0 mg A fenti összetételű tabletta a találmány szerinti el- 50 járással előállított, bármely más, (I) általános lcépletű vegyülettel, mint hatóanyaggal elkészíthetjük. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 65 1. Eljárás az (I) általános képletű, új tiouracfl-származékok—ahol R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkücsoport, fenil-, fenü-(l-4 szénatomos alkU)-csoport, vagy 2-8 szénatomos ciklo- 60 alkilcsoport, 11
