203732. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új azolszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 732 B 2 A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű új, fenil-(bifenil-4-il)-metán származékok - ahol a két R azonos, és adott esetben 1-4 szénatomos alkil-csoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített imidazol-l-il, pirazol-l-il vagy 1,2,4-triazol-l-il csoportot jelent - és savaddíciós sóik előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított, (I) általános képletű vegyületek értékes gombaellenes hatékonysággal rendelkeznek, amely hatékonyság orális adagolás esetén is megnyilvánul. A találmány szerinti vegyületek különösen előnyös képviselői azon (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R helyettesítetlen, vagy a fenti csoportokkal helyettesített imidazol-l-il csoportot jelent. Ismeretes, hogy a gombaellenes hatékonyságú vegyületek körében kitüntetett jelentőséggel bírnak különböző imidazol-származékok. Ilyen vegyületek például az N-tritil-imidazolok (különösen a klotrimazol; 68 05,392 sz. délafrikai szabadalmi leírás), az N-fenetil-metoxi-fenil-imidazolok (különösen a mikonazol; 3,717,655 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) és a fenil-(bifenil-4-il)-(imidazol-l-il)-metán származékok (különösen a bifonazol; 859 041 sz. belga szabadalmi leírás), továbbá a biszimidazolilbiszfenilmetánok (3,824,310 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), A fenti ismert vegyületek a jó gombaellenes hatás mellett egymástól eltérő mértékű, de jól mérhető antibakteriális hatással is rendelkeznek, azonban a különféle kórokozók által okozott betegségek szisztémás kezelésére mégsem igazán alkalmsak, mert orálisan alkalmazva nem vagy csak nagyon csekély mértékben szívódnak fel a gyomor-bél traktusból; parenterális alkalmazásuk pedig, rendkívül rossz oldékonysági tulajdonságaik miatt igen körülményes lenne. Az imidazol származékok közül a cisz-l-acetil-4- [4 [[2-(2,4-diklórfenil)-2-(imidazol-l -il-metil)-1,3- dioxolán-4-il]-metoxi]-fenil]-piperazin (ketoconazol) bár szisztémás kezelésre használható, azonban májkárosító (Lewis, J. H. Gastroenterology 1984. 86 503- 513), illetve káros endokrin mellékhatásokkal (Grosso, D. S. Antimicrob. Agents. Chemother. 1983, 25. 207-212) rendelkezik. Az 1,2,4-triazol származékok körében is ismert néhány gombaellenes hatású vegyület, nevezetesen az a(2,4-difluorfenil)- a- (1H-1,2,4-triazol-1 -il-metil)lH-l,2,4-triazol-l-etanol(Fluconazol), a 4-[4-[4-[[2- (2,4-diklór-fenil)2-(lH-1,2,4-triazol-1 -il-metil)-1,3 -dioxolán-4-il]-metoxi]-fenil]-l-piperazinil]-fenil-2 ,4-dihidro-2-(l-metil-propil)-3H-l,2,4-triazol-3-on (Itraconazol), valamint a cisz-l-[4-[[2-(2,4-diklór-feniI)-2-( 1H-1,2,4-triazol-1 -il-metil)-1,3-dioxolán-4- il]-metoxi]-fenil]-4-izopropil-piperazin (Terconazol), azonban e vegyületek a találmány tárgyát képező vegyületektől távolálló kémiai szerkezettel rendelkeznek. A találmány szerinti vegyületekhez közelálló bisz-triazolil-biszfenil-metánok (1 949 012 sz. német közrebocsátási irat) az irodalom szerint növény-növekedést serkentő hatással rendelkeznek. Gombaellenes hatékonyságukról az irodalom nem számol be. Kis állatokon végzett kísérleteink során azt találtuk, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű új vegyületek amellett, hogy felületi alkalmazáskor jó gombaellenes hatással rendelkeznek, meglepő, és a hasonló szerkezetű vegyületektől eltérő módon a gyomor-bél traktusból is jól felszívódnak. A fentiek alapján a találmány tárgya eljárás (I) általános képletű új, fenil-(bifenil-4-il)-metán származékok - ahol a két R azonos, és adott esetben 1-4 szénatomos alkil-csoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített imidazol-1 -il-pirazol-1 -il vagy 1,2,4- triazol-l-il csoportot jelent - és savaddíciós sóik előállítására, amely abban aáll, hogy egy (II) általános képletű fenil-(bifenil-4-il)-dihalogén-metánt - ahol Hal jelentése klór- vagy brómatom - adott esetben valamely savmegkötőszer jelenlétében egy (III) általános képletű vegyülettel - ahol R jelentése a fenti - reagáltatunk, majd a kapott (I) általános képletű bázisból kívánt esetben sót képezünk. A találmány szerint eljárás egy előnyös kiviteli módja szerint úgy járunk el, hogy a (II) általános képletű vegyületet és a (III) általános képletű vegyületet egy dipoláris aprotikus oldószerben, előnyösen acetonitrilben vagy dimetil-formamidban reagáltatjuk egymással, savmegkötúszer jelenlétében, szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. Savmegkötőszerként használhatunk különböző tercier aminokat, mint például trietil-amint, dimetílanilint, NJM-dimetil-benzil-amint, továbbá a szokásos szervetlen savmegkötőszereket, mint például alkálifém-hidroxidokat, alkálifém-karbonátokat. Adott esetben savmegkötőként szolgálhat a (III) általános képletű vegyület feleslege is. A találmány szerinti eljárás egy további előnyös kiviteli módja szerint úgy is eljárhatunk, hogy a (II) és (ül) általános képletű vegyületeket 1:4 mólarányban, oldószer alkalmazása nélkül, 130 és 175 *C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk egymással. Ez esetben külön savmegkötőszert nem alkalmazunk. A reakcióelegy feldolgozása mindként esetben ismert módon történhet. Az (I) általános képletű bázisok - célszerűen gyógyászati szempontból elfogadható - savaddíciós sóvá alakítását ismert módon végezzük, például úgy, hogy a bázist alkalmas szerves oldószerben oldjuk, és hozzáadagoljuk a megfelelő savat vagy e sav alkalmas szerves oldószerrel készült oldatát. Az így kapott sóterméket szűréssel vagy az oldószer vákuumban való lepárlása után elkülönítjük, s kívánt esetben ismert módon, például átkristályosítással tisztítjuk. A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagául szolgáló (II) általános képletű fenil-(bifenil-4-il)-dihalogén-metánok részben ismertek az irodalomból. A fenil-(bifenil-4-il)-diklór-metánt, illetve annak előállítását például az alábbi irodalmi helyek ismertetik: Berichte 43,2957 (1910), 62,2322,2334 (1929), Liebigs Annalen 463,120(1928). Az új vegyületek az ismert vegyület analógiájára állíthatók elő. A (III) általános képletű imidazol, pirazol, illetve 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
