203727. lajstromszámú szabadalom • Eljárás anellált azepinon-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 727 B 2 és tűkörképi párja) diasztereomerekké. A fenti vegyületeket a további reakciókban célszeren elkülönítve használjuk, így a további elválasztásból adódó problémákat elkerülhetjük. A (XXna)-KXXIIb) általános képletű vegyöletekből állíthatjuk elő a fent ismertetett eljárásokkal a (XXIIIa)+(XXIIIf) általános keletű vegyületeket (cisz-exovegyűlet és tűkörképi párja), és a (XXIIb)+(XXIIe) általános képletű vegyületeket (cisz-edo-vegyület és tükörképi párja); és a (XXHc)+(XXIId) általános képletű vegyietekből a (XXIIIc)+(XXIIIh), valamint a (XXIIId)-i-(XXIIIg) általános keletű vegyületeket. Mivel a (XXIII) általános képletű vegyietek nátrium-aziddal való reagáltatása közben Walden-inverzió játszódik le, a (XXma+f) vegyietekből (XVIe+b) vegyietek, a (XXXHIb+e) vegyietekből (XVIf+a) vegyietek, a (XXnic+h) vegyietekből (XVIg+d) vegyületek, és a (XXmd+g) vegyietekből (XVIh+c) vegyietek keletkeznek. A fenti eljárásokkal előállított (XV) képletű vegyületet a (VI) általános képletű vegyietekkel alkilezve egyszerűen (Hl) általános képletű vegyietekké alakíthatjuk [(c) eljárás]. A reakciót célszerűen aprotonos, poláros vagy apoláros oldószerben, erős bázis jeleiétében játszatjuk le, bázisként példái nátrium-hidrídet használhatunk. A nátrium-hidrid a laktám-nitrogénatomot deprotonálja, és a képződött só azután kiönösen készségesen reagál a (VI) általános képletű vegyiettel, amelyben V jelentése halogénatom, kiönösen brómatom, (EH) általános képletű vegyietet képezve. A sóképzés -30 *C és +80 *C közötti hőmérséklet-tartományban következik be, míg az ezt követő reakciót 0 'C és 150 *C közötti hőmérsékleten játszathatjuk le. A fenti körülmények között a (XV) képletű vegyietek is könnyen átaküdthatók olyan (XVII) általános képletű vegyietekké, amelyek képletében Rb jelentése (b) általános képletű csoport. Az így kapott (XVII) általános képletű vegyieteket (Rb- H) végi fémkatalizátor alkalmazásával katalitikusán hidrogénezve, vagy komplex hidridekkel reagáltatva (D0) általános képletű vegyietekké redukálhatjuk. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyieteket kardiovaszkiáris rendellenességek kezelésére és megelőzésére használhatjuk. A találmány értelmében a hatóanyagként (I) általános képletű vegyietet tartalmazó gyógyászati készítményeket úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal vagy egyéb segédanyaggal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé formáljuk. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyietek gátolják az angiotenzint átalakító enzimet (rövidítve ACE-t), amely az angiotenzin I vérnyomásnövelő angiotenzin Il-vé alakulását katalizálja. Altatott patkánynak intraduodenálisan adva az (I) általános képletű vegyietet, erős gátlóhatás figyelhető meg a 310 ng intravénásán adott angiotenzin I- gyel kiváltott vémyomásf okozó-reakcióval szemben. Az (I) általános képletű vegyietek és sóik hosszantart ó, intenzív vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek. Fenti hatásuk következtében kiönféle eredetű magas vérnyomás, vagy szívbetegségek, példái szívelégtelenség kezelésére használhatók. Kombinálha tók más vérnyomáscsökkentő szerekkel, példái f!a2+-jmtagnnistáklflil1 értágító szerekkel és diure tikumolckal is. A fenti hatóanyagok tipikus képviselőit példái a Erhardt-Ruschig, Arzneimittel, 2. kiadás, Weinheim, 1972 irodalmi helyen ismertetik. Az alkalmazás módja intravénás, szubkután vagy orális lehet. A dózis orális alkalmazás esetén 0,01 és 10 mg/kg/nap, kiönösen 0,07-3,0 mg/kg/nap lehet Súlyosabb esetekben a dózis fokozható, mivel toxikus tüneteket eddig nem észleltünk. A dózis csökkenthető is, és mindenekelőtt akkor kell csökkentéi, ha egyidejűleg diuretikumot vagy kalcium-antagonista hatású vegyietet is adunk a betegnek. A találmány szerinti eljárással előállított vegyieteket orálisan vagy parenterálisan megfelelő gyógyászati készítmények formájában adagolhatjuk. Orális alkalmazásra a hatóanyagot a fenti célra szokásosan használt adalékanyagokkal — példái hordozóanyagokkal, stabilizálószerekkel vagy inert hígítóanyagokkal — összekeverjük, és szokásos módon megfelelő dózisformává—példái tablettává, drazsévá, kapszulává, vizes alkoholos vagy olajos szuszpenzióvá, vagy vizes alkoholos vagy olajos oldattá — alakítjuk. Inert hordozóanyagként példái gumiarábikumot, magnézium-karbonátot, kálium-foszfátot, tejcukrot, glükózt vagy keményítőt használhatunk, kiönösen előnyös a kukoricakeményítő, emellett a készítményeket száraz vagy nedves granulálással is elkészíthetjük. Olajos hordozóanyagként vagy oldószerként példái növényi vagy állati eredetű olajokat, példái napraforgóolajat vagy csukamájolajat használhatunk. Szubkután vagy intravénás alkalmazásra az (I) általános képletű hatóanyagot, vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját kívánt esetben a fenti célra szokásosan használt anyagokkal—példái oldódást elősegítő anyagokkal vagy egyéb segédanyagokkal — oldattá, szuszpenzióvá vagy emulzióvá formáljuk. Oldódást elősegítő anyagként példái vizet, propándiolt vagy glicerint, emellett cukoroldatokat, példái glükóz- vagy mannitoldatot, vagy a fenti oldószerek elegyeit használhatjuk. Szisztémásán, kiönösen helyi alkalmazással a találmány szerinti eljárással előállított vegyietek glaukoma kezelésére használhatók. A találmányt közelebbről az alábbi példákkal kívánjuk szemlélteti. 1. példa (3aS,5aS,8aS)-l-(Karboxi-metil)-3-[l-(S)-(et oxi-karbonil)-3-fenil-pmpU~aminoJ-2-oxo-perhi drociklopent[b]azepin (cisz-exo) előállítása (1) 4-(2-Oxo-ciklopentil)-vajscw előállítása 28 g 55%-os nátrium-hidrídet 400 ml vízmentes dimetil-formamidban szuszpendálunk, és jeges hűtés közben cseppenként hozzáadunk 100 g ciklopenta-5 10 15 20 25 30 35 40 46 50 65 60 5
