203727. lajstromszámú szabadalom • Eljárás anellált azepinon-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 Hü 203 727 B 2 A találmány tárgya eljárás anellált azepinon-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A benzazepin-2-on-származékok az A-72 352 számon közzétett európai szabadalmi leírásból ismertek. A fenti szabadalmi leírásokból ismertek az e vegyületek előállítására szolgáló eljárások, továbbá leírták a vegyületek angiotenzint átalakító enzimet (ACE) gátló hatását is. A találmány azon a felismerésen alapul, hogy bizonyos új azepinon-származékok erősen gátolják az angiotenzint átalakító enzimet. E tulajdonságuk következtében ezek a vegyületek különösen értékesek emlősök — előnyösen az ember — olyan betegségeinek kezelésére és megelőzésére, amelyek az ACE-gátlásra reagálnak, ide tartoznak példáid a kardiovaszkulárís zavarok — így a magas vérnyomás —, és a kardiális állapotok — például szívelégtelenség —, valamint a glaukoma. A találmány szerinti eljárás közelebbről az (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására vonatkozik. Az (I) általános képletben n értéke 0,1 vagy 2, R1 és R2 jelentése azonos vagy eltérően hidrogénatomvagy 1-2 szénatomos alkilcsoport, R3 és R4 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport és X jelentése hidrogénatom, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, fenil-, tolil-vagy naftilcsoport Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében n értéke 1, R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése hdirogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és X jelentése fenilcsoport vagy ciklohexilcsoport. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében n értéke 1, R1, R2 és R3 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése fenUcsoport. Különösen előnyös vegyületként említhetjük az alábbi vegyületeket: (5aS,8aS)-l -(karboxi-metü)-3-(S)-[l -(S)-etoxikarbonÜ)-3-fenil-propü-amino]-2-oxo-perhidrociklopent[b]azepin, (5aS,8aR)-l -(karboxi-metil)-3-(S)-[l -(S)-etoxikarbonü)-3-fenü-propü-amino]-2-oxo-perhidrociklopent[b]azepin, (5aR,8aS)-l-(karboxi-metü)-3-(S)-[l-<S)-etoxikarbonü)-3-fenü-propü-amino]-2-oxo-perhidrocik-lopent[b]azepin, (5aR,8aR)-l-(karboxi-metü)-3-(S)-[l-(S>-etoxikarbonü)-3-fenü-propü-amino]-2-oxo-perhidrociklopent[b]azepin, (5aS,8aS)-l-(karboxi-metfl)-3-{S)-[l-{S)-karboxi-3-fenil-propü-amino]-2-oxo-perhidrocildopent[b] azepin, (5aS,8aR)-l-(karboxi-metü)-3-(S)-[l-(S)-karboxi-3-fenfl-propfl-amino]-2-oxo-perhidrociklopent[b] azepin, (5aR,8aS)-l-(karboxi-metü)-3-(S)-[l-(S)-karboxi-3-fenil-propü-amino]-2-oxo-perhidrocildopent[b] azepin, (5aR,8aR)-l-(karboxi-metü)-3-(S)-[l-(S)-karboxi-3-fenil-propü-amino]-2-oxo-perhidrociklopent[b] azepin, (5aS,8aS)-l-(karboxi-metil)-3-(S)-[l-(S)-(etoxi-k arbonü)-butil-amino]-2-oxo-perhidrociklopent[b] azepin, (5aS,8aR)-l-(karboxi-metü)-3-(S)-[l-(S)-{etoxi-k arbonil)-butil-amino]-2-oxo-perhidrociklopent[b] azepin, (5aR,8aS)-l-(karboxi-metil)-3-(S)-[l-(S)-(etoxi-k arbonil)-butü-amino]-2-oxo-perhidrociklopentIbl azepin, (5aR,8aR)-l-(karboxi-metil)-3-(S)-[l-(S)-(etoxikarbonü)-butü-amino]-2-oxo-perhidrocildopent[b] azepin, (5aS,8aS)-l-(karboxi-metü)-3-(S)-[l-(S)-karboxibutil-amino]-2-oxo-perhidrociklopent[b]azepin, (5aS,8aR)-l-(karboxi-metü)-3-(SHl-(S)-karboxi -butü-amino]-2-oxo-perhidrociklopent[b]azepin, (5aR,8aS)-l-(karboxi-metü)-3-(S)-[l-(S)-karboxi -butU-amino]-2-oxo-perhidrociklopenttb]azepin, (5aR,8aR)-l -(karboxi-metü)-3-(S)-[l -(S)-karboxi -butü-amino]-2-oxo-perhidrociklopent[b]azepin. Az (I) általános képletű vegyületek sói különösen alkálifém- és alkáliföldfémsók, gyógyászatilag elfogadható aminokkal képezett sók, és szervetlen vagy szerves savakkal —például hidrogén-kloríddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval, maleinsawal, fumársawal vagy borkősavval—képezett sók lehetnek. Az (I) általános képlet definíciójában szereplő állatcsoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek. Az (I) általános képletű vegyületek larális szénatomokat tartalmaznak, amelyeket a képletben csillaggal jelölünk. A találmány szerinti eljárással előállíthatók minden aszimmetriás szénatom esetén mind az R-, mind az S-konfigurációjú izomerek. Az (I) általános képletű vegyületek optikai izomerek, diasztereomerek, racemátok, vagy ezek elegye! formájában létezhetnek. Előnyösek azonban azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben a csillaggal jelölt szénatomok S-konfigurációban vannak. A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet—a képletben n, R4 és X jelentése a fent megadott, de R4 jelentése hidrogénatomtól eltérő, és V jelentése nukleofü szubsztitúciós reakcióban helyettesíthető távozó csoport — egy (Hl) általános képletű vegyülettel — a képletben 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
