203724. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, helyettesített N-(1-alkil-hidroxi-4-piperidinil)-benzamid-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 724 B 2 60-80 °C-on, majd 30-40 °C-ra lehűtése után az oldathoz 35 liter poli(etilén-glikol)-t adunk és az így kapott elegyet alaposan megkeverjük. Ezután hozzáadjuk 1750 g szacharin-nátriumsó 2,5 liter tisztított vízzel készült oldatát, majd keverés közben 2,5 liter kakaóízt és poli(etilén-glikol)-t az 50 liter végtérfogathoz szükséges mennyiségben. Az így kapott, orális cseppként használatos oldat 1 ml-ban 0,01 g hatóanyagot tartalmaz. A kapott oldatot alkalmas tárolóedényekbe töltjük. 33. példa Orális oldat 4 liter forrásban lévő tisztított vízben feloldunk 9 g 4-hidroxi-benzoesav-metilésztert és 1 g 4-hidroxibenzoesav-propilésztert, majd az így kapott oldat 3 liternyi részében először 10 g 2,3-dihidroxi-bután-dikarbonsavat, majd 20 g hatóanyagot oldunk. Ehhez az oldathoz hozzáadjuk az előző oldat megmaradt részét, majd ehhez az elegyhez 12 liter 1,2,3-propántriolt és 3 liter 70 tömeg%-os szorbit-oldatot adunk. 0,5 liter vízben feloldunk 40 g szacharin-nátriumsót, majd az oldathoz 2 ml málna és 2 ml egreseszenciát adunk. Az ekkor kapott oldatot hozzáadjuk az előzőekben említett elegyhez, végül vízzel a 20 liter végtérfogatot beállítjuk. így teáskanálnyi mennyiségben (5 ml) 0,005 g hatóanyagot tartalmazó orális oldatot kapunk. A kapott oldatot alkalmas tárolóedényekbe töltjük. 34. példa Kapszulák 20 g hatóanyagot, 6 g nátrium-laurü-szulfátot, 56 g keményítőt, 56 g laktózt, 0,8 g kolloid szüícium-dioxidot és 1,2 g magnézium-sztearátot alaposan összekeverünk, majd a kapott keveréket 1000 megfelelő, kemény zselatinkapszulába töltjük. így kapszulánként 0,02 g hatóanyagot tartalmazó kapszulákat kapunk. 35. példa Bevonatos tabletták Tablettamag előállítása 101 g hatóanyag, 570 g laktóz és 200 g keményítő keverékét jól homogenizáljuk, majd 5 g nátrium-dodecil-szulfát és 10gpoli(vinü-pirrolidon) (Kollidon-K 90) közel 200 ml vízzel készült oldatával megnedvesítjük a keveréket. A nedves porkeveréket szitáljuk, szárítjuk és ismét szitáljuk. Ezután hozzáadunk 100 g mikrokristályos cellulózt (Avicel) és 15 g hidrogénezett növényi olajat (Sterotex). Az egészet alaposan homogenizáljuk, majd tablettává sajtoljuk, 0,01-0,01 g hatóanyagot tartalmazó 10 000 tablettát kapva. Bevonat 10 g metil-cellulóz (Methocel 60 HG) 75 ml denaturált szesszel készült oldatához hozzáadjuk 5 g etil-cellulóz (Ethocel 22 cps) 150 ml diklór-metánnal készült oldatát, majd 75 ml diklór-metánt és 2,5 ml 1,2,3-propántriolt. 10 g poli(etilén-glikol)-t megömlesztünk és feloldunk 75 ml diklór-metánban. Az így kapott oldatot hozzáadjuk az előbbi oldathoz, majd a kapott elegyhez 2,5 g magnézium-oktadekanoátot, 5 g poli(vinil-pirrolidon)-t és 30 ml tömény szinezékszuszpenziót (Opaspray K-l-2109) adunk. Az egészet alaposan homogenizáljuk, majd a tablettamagokat ezzel az eleggyel bevonat kialakítására alkalmas berendezésben bevonjuk. 36. példa Injektálható oldat 0. 5 liter, forrásban tartott, injektálásra alkalmas vízben feloldunk 1,8 g 4-hidroxi-benzoesav-metüésztert és 0,2 g 4-hidroxi-benzoesav-propü-észtert, majd közel 50 °C-ra történő visszahűtés után keverés közben 4 g tejsavat, 0,05 g propüén-glikolt és 4 g hatóanyagot adagolunk. Az így kapott oldatot szobahőmérsékletre lehűtjük, majd térfogatát 1 literre kiegészítjük injektálásra alkalmas vízzel. így millüiterenként 0,04 g hatóanyagot tartalmazó oldatot kapunk. Az oldatot az Amerikai Egyesült Államok hivatalos gyógyszerkönyvének 17. kötete 811. oldalán ismertetett módon szűréssel sterilizáljuk, majd steril tárolóedényekbe töltjük. 37. példa Kúpok 3 g hatóanyagot feloldunk 3 g 2,3-dihidroxi-butándikarbonsav 25 ml 400-as molekulasúlyú poli(etüénglikol)-lal készült oldatában. Összeolvasztunk 12 g Span márkanevű felületaktív anyagot és 300 g szükséges mennyiségben vett trigliceridet (Witepsol 555), majd az így kapott keverékhez hozzákeverjük az előző oldatot. Az ekkor kapott elegyet 37-38 °C hőmérsékleten öntőformákba töltjük, 100 darab olyan kúpot kapva, amelyek 0,03 g hatóanyagot tartalmaznak. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek, valamint N-oxidjaik, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik és sztereoizomer formáik előállítására, ahol az (1) általános képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alldl-, di<l—4 szénatomot tartalmazó)alküamino-karbonü-, pirrolidinü-karbonü- vagy piperidinil-karbonü-csoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkücsoport, R3, R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot; vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkü-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, hidroxi-, nitro-, amino-, trifluor-metü-, (1-4 szénatomot tartalmazó)alkil-amino-, (1-4 szénatomot tartalmazó)alldlkarbonü-amino- vagy (1-4 szénatomot tartalmazó)alkil-amino-szulfonü-csoportot jelentenek, R6 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy hidroxi-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkü-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi- vagy aminocsoport, L jelentése (a) általános képletű csoport, amelyben R8 és R9 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkü- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot jelent, Y1 jelentése oxigénatom 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 20
