203724. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, helyettesített N-(1-alkil-hidroxi-4-piperidinil)-benzamid-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

Hü 203 724 B

2

mennyiségben a 114,0 "C olvadáspontú cisz-N-{2-{4- [(4-amino-5-klór-2-metoxi-benzoil)-amino]-3-metoxi-l-piperidinü}-etü}-alfa-(hidroxi-metü)-fenilacetamidot (87, vegyűlet) kapjuk.

20. példa

1,85 tömegrész 1,3-izobenzofurán-dion, 4,4 tömegrész cisz-4-amino-N-[l -(3-amino-propil)-3-metoxi-4-piperidinü]-5-klór-2-metoxi-benzamid és 45 tömegrész metü-benzol keverékét vízelválasztó feltéttel ellátott visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 3 órán át forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot triklór-metánnal felvesszük, majd a kapott oldatot telített vizes nátrium-karbonát-oldattal, ezután pedig vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szüikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és ammóniával telített metanol 97:3 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot acetonitrilból kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk, így 2,5 tömegrész (42,4%) mennyiségben a 208,2 *C olvadáspontú cisz-4-amino-5-klór-N-{l-[3-(l,3-dihidro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-ü)-propil]-3-metoxi -4-piperidinü}-2-metoxi-benzamidot (88. vegyűlet) kapjuk.

Hasonló módon állítható elő a következő vegyűlet is:

cisz-4-amino-5-klór-N-[l-[2-(l,3-dihidro-l,3-di oxo-2H-izoindol-2-il)-etil]-3-metoxi-4-piperidinil}-2-metoxi-benzamid-hemihidrát, op.: 113,2 *C(89.vegyület).

21. példa

Keverés közben 3,97 tömegrész cisz-4-amino-5- klór-2-metoxi-N-[3-metoxi-l-(4-oxo-pentil)-4-piper idinilj-benzamid 19,2 tömegrész etanollal készült szuszpenziójához először hozzáadjuk 0,72 tömegrész kálium-cianid 12 tömegrész vízzel készült oldatát, majd ezután 2,88 tömegrész ammónium-karbonátot. Az így kapott reakcióelegyet 1 éjszakán át 55 *C körüli hőmérséldeten keverjük, majd lehűtjük és vízbe öntjük. Ezután az etanolt elpárologtatjuk, amikor csapadék képződik. Ezt a csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és acetonitrilben kétszer felforraljuk. A terméket ezután kiszűrjük, majd 4-metü-2-pentanonból kristályosítjuk. így 1,25 tömegrész (26,7%) mennyiségben a 235,8 *C olvadáspontú cisz-4-amino-5-klór-2-metoxi-N-{3-metoxi-l-[3-(4-metü-2,5-dioxo-4-imidazoli dinil)-propü]-4-piperidinil}-benzamidot (90. vegyűlet) kapjuk.

Hasonló módon állítható elő a következő vegyűlet is:

cisz-4-amino-5-klór-N-{l -[3-(2,5-dioxo-4-imida zolidinil)-propfl]-3-metoxi-4-piperidinil}-2-metoxibenzamid, op.: 150,1 *C (91. vegyűlet).

22. példa

10 tömegsész 3,3-dimetil-l,5-dioxa-spiro[5.5]undekán-9-on, 9,42 tömegrész cisz-4-amino-5-klór-2-metoxi-N-(3-metoxi-4-piperidinil)-benzamid, 1 tömegrész 4%-os, metanollal készült tiofén-oldat és 200 tömegrész metanol keverékét normál nyomáson és szobahőmérsékleten 2 tömegrész 5 tömeg% fémtartalmú szénhordozós platinakatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd vákuumban 60 “C-on szárítjuk. így 9,33 tömegrész (62,6%) menynyiségben a 187,5 'C olvadáspontú cisz-4-amino-5- klór-N-[l-(3,3-dimetü-l,5-dioxa-spiro[5.5]undec-9- ü)-3-metoxi-4-piperidinü]-2-metoxi-benzamidot (92. vegyűlet) kapjuk.

Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületekis:

cisz-4-amino-5-klór-N-{ 1 -[(1,4-dioxa-spiro[4.5] dec-8-il)-metü]-3-metoxi-4-piperidinil}-2-metoxibenzamid, op.: 189,4 *C (93. vegyűlet);

etiI-transz-4~[4-[(4-amino-5-klór-2-metoxi-benzoil)-amino]-3-metoxi-l-piperidinil}-ciklohexánkarboxüát, op.: 153,0 °C (94. vegyűlet);

etil-cisz-4-{4-[(4-amino-5-klór-2-metoxi-benzoil) -amino]-3 -mteoxi-1 -piperidinü}-ciklohexán-kar- boxilát, op.: 165,9 *C (95. vegyűlet);

(@ae#)-[l-(cisz)-3alfa,4alfa]-N-[l-(4-acetil-ciklohexil)-3-metoxi-4-piperidinil]-4-amino-5-klór-2- metoxi-benzamid, op.: 205,2 "C (96. vegyűlet);

(@se#)-[l-(transz)-3alfa,4alfa]-N-[l-(4-acetil-ciklohexil)-3-metoxi-4-piperidinil]-4-amino-5-klór-2- metoxi-benzamid, op.: 198,0 'C (97. vegyűlet);

(1,1 -dimetü-etü)-cisz-[2-{4-[(4-amino-5-klór-2- metoxi-benzoil)-amino]-3-metoxi-l-piperidinil}etü}-metü-karbamát maradékként (98. vegyűlet);

(1,1 -dimetil-etil)-cisz-{3 -{4-[(4-amino-5-klór-2- metoxi-benzoil)-amino]-3-metoxi-l-piperidinü}propil}-metil-karbamát, op.: 143,3 *C (99. vegyűlet) és (1,1 -dimetil-etü)-cisz-{3-{4-[(4-amino-5-klór-2- metoxi-benzoU)-amino]-3-metoxi-l-piperidinü}- butil}-metil-karbamát maradékként (100. vegyűlet).

23. példa

2,8 tömegrész cisz-alfa-{{2-{4-[(4-amino-5-klór-2- metoxi-benzoil)-aminol-3-metoxi-l-piperidinü}etil}-amino-karbonil}-benzilalkohol-acetát (észter),

1,1 tömegrész tömény sósavoldat és 28 tömegrész metanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 20 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot vízzel felvesszük, majd a vizes oldathoz ammóniát adunk. A vizes fázist ezután diklór-metánnal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot metanolból kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd vákuumban 50 *C-on szárítjuk. így 0,67 tömegrész (25,7%) mennyiségben a cisz-N-{2-{4-[(4-amino-5-klór-2-metoxi-benzoil)-amino]-3-metoxi-l-piperi dinü}-etü}-alfa-hidroxi-fenű-acetamidot (101. vegyűlet) kapjuk. Olvadáspontja 227,6 "C.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

16