203724. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, helyettesített N-(1-alkil-hidroxi-4-piperidinil)-benzamid-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

HU 203 724 B

2

Avegyület

sorszáma---------------------D

Bázis/só

Op.(*Q

48

l-pirrolidinü

bázis

202,7

49

4-morfolinü

bázis

191,9

50

1-piperidinü

bázis

187,0-187,2

51

4-metü-1 -piperidinü

bázis

199,0

52

2-metü-1 -piperidinü

bázis

178,6

53

hexahidro-lH-azepin-1 -ü

bázis

176,7

54

3-(amino-karbonü)-l--piperidinü

h2o

107,1

55

3 -(hidroxi-metü)-1 - -piperidinü

bázis

95,9

56

1,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-ü

bázis

182,4

57

3-hidroxi-l-piperidinü

h2o

94,6

58

4-(2-metü-1,3-dioxolán-2-ü)-l-piperidinü

bázis

177,7

cisz-4-amino-5-klór-N-{3 -metoxi-1 -[4-oxo-4-( 1 - piperidinü)-butü]-4-piperidinü}-2-metoxi-benzamid, op.: 148,6 “C (59. vegyület);

cisz-4-amino-5-klór-2-metoxi-N-{3-metoxi-l-[3 -oxo-3-(l-piperidinü)-propü]-4-piperidinü}-benza -mid, op.: 194,7 "C (60. végűiét);

cisz-4-amino-5-klór-2-metoxi-N-{3-metoxi-l-[3 -metil-4-oxo-4-(l-piperidinü)-butil]-4-piperidinü}benzamid, op.: 181,2 'C (61. vegyület);

cisz-4-amino-5-klór-2-metoxi-N-[3-metoxi-l-{5 -oxo-5-(l-piperidinü)-pentil}-4-piperidinü]-benzamid, op.: 70,9 'C (62. vegyület);

(E)-cisz-4-amino-5-klór-2-metoxi-N-{3-metoxi-1- [4-oxo-4-(l-piperidinü)-2-butenü]-4-piperidinü}benzamid, op.: 162,8 °C (63. vegyület);

cisz-4-amino-5-klór-2-metoxi-N-{3-metoxi-l-[3 -metü-4-(2-metü-l-piperidinü)-4-oxo-butü]-4-pipe -ridinüj-benzamid etán-dikarbonsawal 1:1 mólarányban alkotott sójának hemihidrátja, op.: 182,7 °C (64. vegyület);

cisz-4-amino-5-klór-N-{l-[3-(3-etU-2,3-dihidro-2- oxo-lH-benzimidazol-l-ü)-propü]-3-metoxi-4-pi

peridinü}-2-metoxi-benzamid-monohidrát, op.:

103.4 °C (65. vegyület) és

cisz-4-amino-5-klór-N-{l-[4-(3-etU-2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-U)-butü]-3-metoxi-4-piperidinü}-2-metoxi-benzamid-hemihidrát, op.:

103.4 *C (66. vegyület).

15. példa

Keverés közben 4,04 tömegrész cisz-l-[4-(4-amino-3-metoxi-l-piperidmil)-l-oxo-butil]-pirrolidm 225 tömegrész triklór-metánnal készült oldatához hozzáadjuk 4,15 tömegrész 3-klór-5-etü-6-hidroxi-2- metoxi-benzoü-klorid triklór-metánnal készült oldatát. szobahőmérsékleten 15 percen át végzett keverést követően 1,9 tömegrész trietü-amint adagolunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szüikagélen oszlopkromtográfiásan tisztítjuk,

eluálószerként trildór-metán és ammóniával telített metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot diizopropü-éterból kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. 25 így 5,2 tömegrész (71,9%) mennyiségben a 90,8 *C olvadáspontú cisz-3-klór-5-etü-6-hidroxi-2-metoxi-N{3-metoxi-l-[4-oxo-4-(l-pirrolidinü)-butü]-4-piper idinüj-benzamidot (67. vegyület) kapjuk.

Hasoonló módon állíthatók elő a következő vegyü- 30 letek is:

cisz-3-bróm-2-hidroxi-6-metoxi-N-{3-metoxi-l[4-oxo-4-(l-pirrolidinü)-butil]-4-piperidinü}-benza mid, op.: 134,5 °C (68. vegyület); cisz-3-bróm-5-klór-2-hidroxi-6-metoxi-N-{3-me 35 toxi-l-[4-oxo-5-(l-pirrolidinü)-butü]-4-piperidinü} -benzamid, op.: 127,7 “C (69. vegyület);

cisz-2,5-diklór-N-{3-metoxi-l -[4-oxo-4-(l -pirrolidinü)-butü]-4-piperidinü}-benzamid-hemihidrát, op.: 156,2 ‘C (70. végűiét);

40 cisz-5-( 1, l-dimetü-etü)-2-hidroxi-N-{3-metoxi-l-[4-oxo-4-(l-pirrolidinü)-butü]-4-piperidinü}-benzamid,op.: 100,0 °C (71. vegyület)és cisz-N-{3-metoxi-l-[4-oxo-4-(l-pirrolidinU)-butü]-4-piperidinü}-3-(trifluor-metU)-benzamid etán- 45 dikarbonsawal 1:1 mólarányban alkotott sója, op.:

183,6 °C (72. vegyület).

16. példa

Keverés közben, 5 °C-nál alacsonyabb hőmérsék- 50 letre történő hűtés mellett 4,84 tömegrész 4-amino-S- klór-2-metoxi-benzoesav 90 tömegrész triklór-metánnal készült szuszpenziójához cseppenként hozzáadunk először 2,34 tömegrész trietü-amint, majd utána 2,56 tömegrész klór-szénsav-etü-észtert. Az ada- 55 golás befejezése után a keverést jeges fürdőn 45 percen át folytatjuk, majd az így kapott oldatot 5 *C-nál alacsonyabb hőmérsékleten hozzáadjuk 4,35 tömegrész cisz-[2-(4-amino-3-metoxi-l-piperidiml)-etü]karbamát 60 tömegrész triklór-metánnal készült olda- 60 tához. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékle-14