203724. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, helyettesített N-(1-alkil-hidroxi-4-piperidinil)-benzamid-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

Hü 203 724 B

2

szűrjük, majd szárítjuk. így 3,08 tömegrész (67,8%) mennyiségben a 152,8 “C olvadáspontú cisz-4-amino-5-klór-N-{l-[2-(3-etil-2-oxo-l-imidazolidmü)-etü] -3-metoxi-4-piperidinil}-2-metoxi-benzamidot (1.

vegyület) kapjuk.

Hasonló módon állíthatók elő a következőkben felsorolt, cisz-konfigurációjú (XLII) általános képletű vegyületekis.

A vegyület sorszáma

L

R1

Bázis/só

Op. (*C)

2.

CH3-N(OCH3)-C(-0)-(CH2)3-ch3

bázis

174,8

3.

(XLI1I) képletű csoport

ch3

bázis

67,1

4.

(XLIV) képletű csoport

ch3

bázis

180,6

5.

(XLV) képletű csoport

ch3

bázis

128,9

6.

(XLVI) képletű csoport

ch3

bázis

105,6

7.

(XLVH) képletű csoport

ch3

HC1H20

203,5

8.

(XLVm) képletű csoport

ch3

h2o

120,0

9.

(XLIX) képletű csoport

ch3

h2o

152,2

10.

(L) képletű csoport

CaHj

bázis

176,9

11.

(LI) képletű csopot

H

bázis

11. példa

6,3 tömegrész l-(3-klór-propü)-3-etü-2-imidazolidinon, 4,76 tömegrész cisz-4-amino-5-klór-2-metoxi- N-(3-metoxi-4-piperidinil)-benzamid, 2,3 tömegrész nátrium-karbonát, 0,1 tömegrész kálium-jodid és 90 tömegrész NJsT-dimetil-acetamid keverékét 70 °C-on egy hétvégén át keverjük, majd lehűtjük és bepároljuk. A maradékot felvesszük dildór-metán és víz elegyével, majd a szerves fázist elválasztjuk, vízzel kétszer mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Amaradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 96:4 térfogatarányú elegyet használva. A tiszta frakciókat öszszegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot acetonitril és néhány csepp víz elegyéből kristályosítjuk 0 *C-on. A terméket kiszűrjük, majd vákuumban 40 °C-on szárítjuk. így 2,83 tömegrész (36,6%) mennyiségben a 112,9 °C olvadáspontú cisz-4-amino-5-klór-N-{l-[3-(3-etil-2-oxo-l-imidazolidi nil)-propil]-3-metoxi-4-piperidinil}-2-metoxi-benza midot (12. vegyület) kapjuk.

Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületekis:

cisz-4-amino-5-klór-N-{l -[4-(3-etil-2-oxo-l -imi dazolidinil)-butil]-3-metoxi-4-piperidinil}-2-metoxi -benzamid, op.: 84,2 *C (13. vegyület);

cisz-4-amino-5-klór-N-{3-etoxi-l-[2-(3-etü-2- oxo-l-imidazolidinü)-etü]-4-piperidinü}-2-metoxibenzamid, o.p. 161,8 °C (14. vegyület).

12. példa

Keverés közben 3,00 tömegrész l-(4-klór-l-oxobutil)-pirrolidin 67,5 tömegrész N,N-dimetü-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 1,93 tömegrész transz-4-amino-5-klór-N-(3-hidroxi-4-piperidinü)-2-metoxi-benzamidot és 1,5 tömegrész trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet 70 *C-on 18 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot vizes nátrium-karbonát-oldattal velvesszük. A kapott oldatot ezután trildór-metánnal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szüikagéllel oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és ammóniával telített metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A 25 maradékot acetonitrilból kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 2,1 tömegrész (47,8%) mennyiségben a 174,7 °C olvadáspontú transz-4-amino-5-klór-N-{3-hidroxi-l -[4-oxo-4-(l -pirrolidinil)butil]-4-piperidinü}-2-metoxi-benzamidot (15. ve- 30 gyület) kapjuk.

Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületekis:

cisz-4-amino-5-klór-N-{l’-[2-(2,5-dioxo-l-midaz ohdinü)-etü]-3-metoxi-4-piperidinü}-2-metoxi-ben 35 zamid-monohidrát, op.: 220,4 ’C (16. vegyület);

cisz-{2-{4-[(4-amino-5-ldór-2-metoxi-benzoil)-a mino]-3-metoxi-l-piperidinü}-etü}-l-pirrolidin-kar boxüát, op.: 170,6 °C (17. vegyület); transz-4-amino-5-klór-2-metoxi-N-{3-metoxi-l-[4- 40 oxo-4-(l-pirrolidinü)-butü]-piperidinü}-benzamidmonohidrát.op.: 101,1 ‘C (18. vegyület);

cisz-4-amino-5-klór-2-metoxi-N-{3-metoxi-l-[2- (3-metü-2,5-dioxo-l-imidazolidinü)-etü]-4-piperidi nü}-benzamid-monohidrát, op.: 121,0 'C (19. vegyü- 45 let);

cisz-4-amino-5-klór-2-metoxi-N-{3-metoxi-l-[4- (4-metü-l-piperazinü)-4-oxo-butü]-4-piperidinil}benzamid, op.: 175,9 °C (20. vegyület); cisz-4-amino-5-klór-N-{3-hidroxi-l-[4-oxo-4-(l 50 -pirrolidinü)-butü]-4-piperidinü}-2-metoxi-benzam id, maradékként (21. vegyület) és cisz-4-amino-5-klór-2-metoxi-N-{3-metoxi-l-[2- (4-metil-l-piperazinil)-2-oxo-etil]-4-piperidinü}benzamid-hemihidrát, op.: 140,6 *C (22. vegyület).

55

13. példa

2,54 tömegrész 4-klór-N-metü-N-fenü-butánamid, 3,14 tömegrész cisz-4-amino-5-klór-2-metoxi- N-(3-metoxi-4-piperidinü)-benzamid, 2,45 tömeg- 60 rész trietü-amin, 0,1 tömegrész kálium-jodid és 90 tö12