203723. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített indolinonszármazékok előállítására alkalmas intermedierek előállítására
1 HU 203 723 B 2 A találmány tárgya eljárás helyettesített indolinonszármazékok előállítására alkalmas intermedierek előállítására. Megoldást dolgoztunk ki helyettesített indolinonszármazékok előállítására. Ilyen vegyületeket a 0113964-B számú európai szabadalmi leírásban szívérrendszeri betegségek kezelésére alkalmas anyagokként írtak le. Helyettesített indolinonszármazékok előállítására szolgáló eljárásokat az irodalomban már közöltek, különösen olyanokat, amelyek során nitro-sztirolvegyületeken redukáló ciklizálást hajtanak végre acetü-klorid és vas(HI)-klorid jelenlétében [lásd például Guülanmer J. és munkatársai, Tetrahedron 36,2459-2465 (1980) és Guillanmel J. és munkatársai, Heterocycles 17, 1531-1536 (1980)]. Az ilyen eljárások hátránya, hogy a ciklizált termékek kitermelése alacsony és más, nem-ciklizált termékek keveréke jön létre. A fenti közlemények közül csak egy példában írnak egyedi ciklizált termék képződéséről, amelynek kitermelése mindössze 49%. Azt találtuk, hogy bizonyos szubsztituált indolinonszármazékok redukáló ciklizálási körülmények között jelentősen magasabb kitermeléssel állíthatók elő (a ciklizált termékek kitermelése elérheti a 98%-ot is) a fenti adatok alapján várhatónál. A (ül) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (H) általános képletű vegyületen — ahol X jelentése halogénatom és n jelentése a fenti — redukáló ciklizálást hajtunk végre legalább 2 ekvivalens vízmentes vas(H[)-klorid és legalább 2 ekvivalens acetü-halogenid, továbbá oldószer jelenlétében, és így (Hl) általános képletű vegyületet kapunk, ahol X és n jelentése a fenti és Z halogénatomot jelent. A (II) általános képletű vegyületek ciklizálásához acetü-halogenidként előnyösen acetü-bromidot használunk. Előnyös oldószer a diklór-metán. Az X szubsztituens halogénatom, előnyösen brómatom. A Z szubsztituens célszerűen brómatom, előnyösen klóratom. n jelentése 1,2 vagy 3, előnyösen 2. A (II) általános képletű vegyület ciklizálását célszerűen 2 ekvivalens acetü-klorid vagy acetü-bromid és 2 ekvivalens vas(III)-klorid jelenlétében hajtjuk végre. A ciklizáláshoz előnyösen 2 ekvivalens acetü-kloridot és 3 ekvivalens vas(EtI)-kloridot használunk. Ezért az eljárás különösen alkalmas (MA) általános képletű vegyületek előállítására, és e vegyületek (IA) általános képletű vegyületekké vagy ezek hidrokloridjává alakíthatók át. A jelen találmány tárgya tehát eljárás a (Hl) általános képletű vegyületek előállítására. A (EH) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületben — ahol X és n a megadott jelentésű — legalább 2 ekvivalens vízmentes vas(HI)-klorid, legalább 2 ekvivalens acetüklorid és oldószer jelenlétében redukáló ciklizálást hajtunk végre. A (H) általános képletű vegyületek a szakirodalomból jól ismert eljárások segítségével is előáüíthatók. Például izokrománt (forgalmazza például az Aldrich Chemical Company) brómmal kezelve a megfelelő 2-(2’-bróm-etü)-benzaldehid jön létre, amelyet például nátrium-metoxid jelenlétében nitro-metánnal reagáltatva a kívánt nitro-sztirol-vegyülethez, azaz 2- (2’-br0m-etü)-ß-nitro-sztirolhoz jutunk. A találmány szerinti vegyületek előállítását az 1 -3., a továbbalakításukat a 4-5. példák mutatják be. 1. példa 2-(2’-Bróm-etil)-benzaldehid preparálása és tisztítása Diklór-metánban (20 ml) oldott brómot 29,6 g, 185,2 mmól) 1 óra alatt, erős fényforrás közelében diklór-metánban (150 ml) oldott izokrománhoz (25 g, 186,0 mmól) adunk olyan ütemben, hogy a reakcióhőmérséklet mintegy 35 °C legyen. A keveréket még 1 óráig a fényforrás közelében tartjuk, a hőmérsékletet 40 °C alatt tartva. A keveréket csökkentett nyomáson bepárolva nehéz sárga olajat kapunk, amelyet nitrogénatmoszféra alatt 1,5 óráig 80 *C-os olajfürdőn tartunk. A nyersterméket diklór-metánban (150 ml) oldjuk és vízzel (100 ml) mossuk. A szerves fázis mosásához nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot (vízzel 100 ml térfogatra felhígított telített oldat, 30 ml) használunk. Ezután a szerves fázist vízzel mossuk, és szárítjuk (MgSO^). Az oldószer feleslegét csökkentett nyomáson lepárolva 34,07 g (88,9%) 2-(2’-bróm-etü)benzaldehidet kapunk nehéz ságra olaj formájában. Tisztítás Nátrium-metabiszulfitot (25 g) vízben (25 ml) oldunk és metanoüal denaturált ipari szeszt (20 ml) adunk hozzá. Ezután hozzáadjuk a fenti benzaldehidet, 30 percig keverjük, majd diklór-metánt (75 ml) adunk hozzá. A képződött szuszpenziót leszűrve fehér port kapunk, amelyet nátrium-karbonát-oldathoz (13,5 g nátrium-karbonát 220 ml vízben) adunk, majd a keverékhez diklór-metánt (50 ml) adunk. Rázás után a szerves és a vizes réteget elválasztjuk. Az extrakciókat kétszer megismételjük. A kapott három kivonatot egyesítve, szárítva (Mg SO^ és bepárolva 14,99 g 2- (2’-bróm-etü)-benzaldehidet kapunk áttetsző halványsárga olaj alakjában; kitermelés: 43,9%; forráspont: 110 °C/5,33 n.m"2. 24. példa 2-(2’Bróm-etil)- ß-nitro-sztirol preparálása Nitro-metánt (47,9 g, 0,785 mól) nitrogénatmoszféra alatt metanolban (250 ml) oldunk és az oldatot lehűtjük -10 'C-ra. Metanollal (70 ml) készült nátrium-metoxid-oldatot (29,6%, 106,7 g) adunk hozzá -10 'C-on 50 perc alatt, és a képződött szuszpenziót további 50 percig -30 *C és -35 *C közötti hőmérsékleten keverjük. A szuszpenzióhoz dimetü-formamidban (220 ml) oldott 2-(2’-bróm-etü)-benzaldehidet (106,5 g, 0,5 mól) adunk 30 perc alatt, -35 'C-on. A keveréket -30 °C hőmérsékleten 40 percig tovább ke5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
