203722. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált hidroxiaminok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 Hü 203 722 B 2 reagál tatunk, majd kívánt esetben a megfelelő sav előállítására a kapott észtert savval hidrolizáljuk, és kívánt esetben a sók előállítására a kapott savat egy megfelelő bázissal reagáltatjuk. A találmány szerinti eljárást az 1. reakcióvázlat szemlélteti. Oldószerként az epoxidnyitáshoz szokásos szerves oldószereket, előnyösmi alkoholokat, például metanolt, etanolt, propanolt, izopropanolt vagy butanolt, vagy étereket, például tetrahidrofuránt vagy dioxánt, vagy dimetil-formamidot vagy dimetü-szulfoxidot használhatunk. Az alkoholok közöl különösen előnyösek a metanol, etanol, propanol vagy izopropanol. A fenti oldószerek elegyét is alkalmazhatjuk. Használhatunk segédanyagokat, például títán(TV)izopropilátot, vagy bór-trifluorid-éterátot, aprotikus oldószerben, például klórozott szénhidrogénben, előnyösen metüén-kloridban vagy aromás szénhidrogénben, például toluolban, xüolban vagy benzolban. A reakciót általában 1-150, előnyösen 20-100 *C közötti hőmérséklettartományban hajtjuk végre. Általában a reakciót atmoszférikus nyomáson végezzük, de kisebb vagy nagyobb nyomáson is, például 0,5-5 bar nyomáson dolgozhatunk. A találmány szerinti eljárásnál az epoxidot általában 0,5-2 mól mennyiségben használjuk. Előnyösen a reagenseket moláris mennyiségben alkalmazzuk. Az R helyén hidrogénatomot tartalmazó karbonsav előállítása esetén rendszerint a karbonsav észtert ismert módon elszappanosítjuk. Az elszappanosítási általában úgy végezzük, hogy az észtert inert oldószerben a szokásos savval kezeljük, eközben általában először a találmány szerinti vegyületek savaddíciós sói keletkeznek, melyeket utána egy második lépésben bázissal történő kezeléssel alakítunk szabad vegyületekké. Savként a szokásos ásványi savakat, valamint karbonsavakat vagy szulfonsavakat használhatunk. Ide tartoznak előnyösen a szervetlen savak, például sósav, kénsav, vagy szerves karbonsavak, melyek 1-6 szénatomot tartalmaznak, és adott esetben szubsztituálva lehetnek fluor-, klór- és/vagy brómatómmal. Ilyen például az ecetsav, trifluor-ecetsav, triklór-ecetsav vagy propionsav, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportokat vagy arilcsoportokat tartalmazó szulfonsav, például metánszulfonsav, etánszulfonsav, benzolszulfonsav vagy toluolszulfonsav. Különösen előnyös, ha az elszappanosítási sósavval végezzük. Oldószerként az elszappanosításhoz vizet, vagy az elszappanosításnál szokásos szerves oldószereket alkalmazhatjuk. Ide tartoznak előnyösen az alkoholok, például metanol, etanol, propanol, izopropanol vagy butanol, vagy éterek, például tetrahidrofurán vagy dioxán, vagy dimetü-formamid vagy dimetil-szulfoxid. Különösen előnyösek az alkoholok, például metanol, etanol, propanol vagy izopropanol. Az említett oldószerek elegyét is használhatjuk. Különösen előnyös, ha az elszappanosítási a tercier-butü-észterek esetében vizes sósavban, adott esetben oldószer, például dioxán vagy tetrahidrofurán zalakú sósavat, halogénezett szénhidrogénben, például metüén-kloridban vagy kloroformban. Az elszappanosítási általában 0-100, előnyösen 20-80 *C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Általában atmoszférikus nyomáson végezzük az elszappanosítást, azonban ennél alacsonyabb vagy magasabb nyomáson is dolgozhatunk, például 0,5-5 bar nyomáson. A kiindulási anyagként használt (ül) általános képletű epoxidok ismertek [J. Muggel, O. Vogl, J. Polym. Sei. Polym. Chem. Ed. 22,2501-21 (1984); S. Boots, M.R. Boots, J. Pharm. Sei. 64,1262-1264 (1975)] és például but-3 -én-karbonsav-észt erek persavakkal történő reagáltatásával állíthatók elő. Epoxidként például használhatjuk a következőket: 3.4- epoxi-vajsav-terc-butü-észter, 3.4- epoxi-vajsav-metüészter, 3.4- epoxi-vajsav-etüészter, 3.4- epoxi-vajsav-propüészter, 3.4- epoxi-vajsav-izopropü-észter, 3.4- epoxi-vajsav-izobutU-észter, 3.4- epoxi-vajsav-n-butü-észter. A kiindulási anyagként használt (II) általános képletű hidroxü-aminok újak. A (II) általános képletű hidroxü-aminokat, ahol R1 jelentése (a), (i), (k) vagy (1) általános képletű csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy első lépésben egy (IV) általános képletű vegyületet—ahol R1 jelentése a fenti — nitrometánnal reagáltatunk inert oldószerben, adott esetben segédanyagok jelenlétében, és ezt követően egy második lépésben a kapott (V) általános képletű nitrovegyületet inert oldószerben, adott esetben segédanyag jelenlétében redukáljuk. Areakciót a 2. reakcióvádat szemlélteti. Oldószerként az 1. lépésben a szokásos szerves oldószereket használhatjuk, melyek a reakció körülményei között nem változnak. Ide tartoznak előnyösen a víz, vagy alkoholok, például metanol, etanol, propanol vagy izopropanol, vagy éterek, például dietü-éter, butü-metü-éter, dioxán, tetrahidrofurán vagy glikol-dimetü-éter, vagy halogénezett szénhidrogének, például metüén-klorid, kloroform vagy szén-tetraklorid, vagy szénhidrogének, például benzol, toluol, xilol vagy ásványolaj frakciók, vagy amidok, például dimetü-formamid, vagy hexametü-foszforsav-triamid, vagy dimetü-szulfoxid, ecetsav, trifluor-ecetsav vagy nitroalkánok. Ezen oldószerek elegyét is használhatjuk. Segédanyagként bázist vagy savat használhatunk. Bázisként előnyösen alkáli- vagy alkálif öldfém-hidroxidokat, például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, vagy bárium-hidroxidot, vagy alkáli-karbonátokat, például nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot, vagy alkáli-alkoholátokat, például nátrium-metanolátot, nátrtium-etanolátot, kálium-metanolátot, kálium-etanolátot, kálium-terc-butanolátot, vagy ammóniát, vagy ammónium-acetátot, vagy szerves aminokat, például dietü-amint, trietü-amint, diizopropü-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
