203718. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbamid és karbamátszármazékok előállítására
1 Hü 203 718 B 2 percen át. A szilárd anyagot kiszűrjük, a kristályos anyagot 30 ml vízzel mossuk és csökkentett nyomáson, 60 °C hőmérsékleten szárítjuk, 25,3 g (66,5%) 99,4% tisztaságú l-[5-(terc-butü)-l,3,4-tiadiazol-2- il]-l ,3-dimetil-karbamidhoz jutunk. Op.: 161,0-162,4 °C. A szűrletet és a fenti vizes fázist egyesítjük, a 3. példában leírtak szerint kezeljük, HPLC-vel analizáljuk. Eszerint 2,9 g karbamid-terméket és 5,4 g el nem reagált anyagot tartalmaz a keverék. 10. példa Azl-[5-(terc-butü)-l,3,4-tiadiazol-2-ü]-l,3-dimetil-karbamidot l,l-dipropü-3-metü-karbamidból állítjuk elő a következő módon. Az 1,1 -dipropü-3-metükarbamidot 150 ml izopropü-benzol és 25,3 g (0,25 mól) dipropü-aminból állítjuk elő egy 250 milliliteres, háromnyakú lombikban, melyet keverővei és csepegtetőtölcsérrel látunk el. 16,0 g (0,28 mól) metüizocianátot adunk a reakciókeverékhez olyan sebességgel, hogy a hőmérséklete 60 'C alatti maradjon. Amint a metü-izocianát adagolást befejeztük, a reakciókeveréket 60 ’C alatti maradjon. Amint a metüizocianát adagolást befejeztük, a reakciókeveréket 60 °C hőmérsékleten kevertetjük 30 percen át. Az oldatot visszafolyatós hűtő alatt forrásba hozzuk (150 °C) és 20 ml izopropü-benzolt ledesztillálunk, hogy el távolítsuk az el nem reagált metü-izocianátot. A reakciókeveréket 100 "C hőmérsékletre hűtjük és hozzáadunk 51,9 g (0,25 mól), az 1. példa szerint előállított 2-(terc-butü)-5-metü-amin-l,3,4-tiadiazol-hidrokloridot. Az oldatot visszafolyatós hűtő alatt forraljuk (154 *C) két órán át, hűtjük 85 *C hőmérsékletre és 50 ml ionmentes víz hozzáadásával meghígítjuk. A kétfázisú rendszert 30 percen át 80 "C hőmérsékleten kevertetjük, majd a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist 50 ml ionmentes vízzel kevertetjük 30 percen át. A kivált kristályos anyagot szűrjük, 50 ml vízzel mossuk, csökkentett nyomáson, 60 *C hőmérsékleten szárítjuk 43,8 g (75,5%) 98,2%-os tisztaságú l-[5-(terc-butü)-l,3,4-tiadiazol-2-ü]-l,3-dimetü-karbamidot nyerve. Op.: 160,4-162,4 ’C. A terméket NMR analízissel azonosítjuk (60 MHz, (CDC13) delta: 1,55 (s, 9H), 3,10 (d, 3H), 3,65 (s, 3H), 8,05 (széless, 1H). A szűrletet és a vizes fázist egyesítjük és a 3. példában leírtak szerint kezeljüi.AHPLC analízis szerint ez 2,4 g karbamid-terméket és 3,8 g el nem reagált kiindulási anyagot tartalmaz. 11. példa Az 1 -[5-(terc-butü)-1,3,4-tiadiazol-2-ü]-l ,3-dimetü-karbamid előállításához 21,0 g (0,10 mól) 2-{tercbutü)-5-metü-amin-l,3,4-tiadiazol-hidrokloridot, 13,9 g (0,14 mól) 1,3-dietü-karbamidot és 60 ml izopropü-benzolt mérünk be egy 250 mülüiteres, háromnyakú lombikba, amit keverővei és visszafolyatós hűtővel látunk el. 1,8 g (0,05 mól) vízmentes hidrogénklorid gázt vezetünk az oldatba. Az oldatot forrásig melegítjük, és ezen a hőfokon kevertetjük 6 órán át. Ezután az oldatot 85 °C hőmérsékletűre hűtjük és 30 ml ionmentes vizet adunk hozzá. A kétfázisú rendszert 30 percen át kevertetjük 80 'C hőmérsékleten, majd a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist 30 ml ionmentes vízzel keverjük, a kémhatás néhány csepp 38 t%-os sósav kever tetés meüetti hozzáadásával pH-1.0 értékre állítjuk be. A szerves fázist elválasztjuk, csökkentett nyomáson olajos maradékig pároljuk. Az olajos maradékot csökkentett nyomáson 70 'C hőmérsékleten tartjuk egy éjszakán keresztül, majd szobahőmérsékletre (22 "Q hűtjük és három napon át hagyjuk állni, miközben 12,1 gszüárd terméket nyerünk. A szüárd terméket referens anyaggal összehasonlítva az NMR spektrum alapján l-[5-(terc-butü)-l,3,4-tiadiazol-2-ü]-l ,3-dimetü-karbamiddal azonosítjuk. NMR (60 MHz, CDC13) delta: 1,25 (t, 3H). 1,50 (s, 9H), 3,65 (s, 3H), 7,20 (t, 2H), 7,75-8,20 (széles t, 1H). 12. példa Az l-naftalinü-(metü-karbamát) előáüításához 36.0 g (0,25 mól) 1-naftolt, 35,2 g (0,40 mól) 1,3-dimetü-karbamidot 150 ml izopropü-benzolt és 38,4 g (0,40 mól sav) 98%-os metánszulfonsav-oldatot (Aidrich, reagens minőség) bemérünk egy 500 milliliteres, háromnyakú lombikba, melyet keverővei és visszafolyatós hűtővel látunk el. Az oldatot forrásig melegítjük (154 *C), és ezen a hőmérsékleten kevertetjük 6 órán át, majd 90 “C hőmérsékletűre hűtjük, és 100 ml ionmentes vizet adunk hozzá. A kétfázisú rendszert 15 percen át kevertetjük 80 *C hőmérsékleten, majd a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist 50 ml ionmentes vízzel keverjük össze és 0 *C hőmérsékletre hűtjük. Ezen a hőfokon kevertetünk 30 percen keresztül, majd a kivált kristályos anyagot kiszűrjük, 25 ml ionmentes vízzel, majd 20 ml 5 'C hőmérsékletű izopropU-benzollal mossuk. A kristályokat csökkentett nyomáson, 60 *C hőmérsékleten szárítjuk 11,3 g kívánt terméket nyerve. Ezt a terméket tovább tisztítjuk, 50 ml 90 'C hőmérsékletű toluolban oldva, majd az oldatot 0 ‘C hőfokra hűtjük, és 30 percen át ezen a hőmérsékleten kevertetjük. A kristályos anyagot kiszűrjük, és 30 ml toluoüal mossuk. Csökkentett nyomáson, 60 ‘C hőmérsékleten szárítva, 10,1 g l-naftalinü-(metfl-karbamát)-ot kapunk. Op.: 139-140 *C. A termék NMR spektrumát referens anyag spektrumával hasonlítjuk össze. NMR (60 MHz, CDClj) delta: 2,75 (d, 3H), 5,45 (s, 1H), 7,25-8,20 (széles m, 7H). 13. példa Az l-benzotiazol-2-ü-l,3-dimetü-karbamid előállításához 16,4 g (0,10 mól) 2-metü-amino-benzotiazolt, 13,2 g (0,15 mól) 1,3-dimetü-karbamidot és 100 ml izopropü-benzolt mérünk be egy 250 milliliteres, háromnyakú lombikba, amit egy keverővei, visszafolyatós hűtővel, gázbevezető rendszerrel látunk el. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
