203716. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív aminosavak előállítására
1 Hü 203 716 B 2 reomer észterpárokat kapunk, a (IV) képletben R, Rj, R3 és R4 jelentése a fenti. A (IV) általános képletű vegyületek újak. A vegyületeket ismert eljárásokkal izolálhatjuk, és meghatározhatjuk jellemzőiket, vagy közvetlenül is felhasználhatjuk a következő lépésnél a rezolválásnál, amelynek során az egyetlen diasztereomer észtert kapjuk, amennyiben a reakcióközeget előzetesen megfelelő dehidratálószerrel, például vízmentes kalcium-kloriddal vagy nátrium-szulfáttal vagy azeotróp desztillációval vízmentessé tesszük. Ezt a rezolválást szerves oldószer jelenlétében végezzük. Oldószerként alkalmazhatunk 1-4 szénatomos alkü-halogenideket vagy aromás szénhidrogéneket, előnyösen toluolt. A reakciót erős bázis jelenlétében végezzük, amelyből 0,05 és 0,25 mólekvivalens mennyiséget alkalmazunk a (IV) általános képletű diasztereomer észterpárra számítva. Erős bázisként alkalmazhatunk 1-6 szénatomot tartalmazó alkálifém-alkoholátot, vagy alkálifémamidot vagy hidridet. Erős bázisként előnyösen kalcium-tercier-butüátot alkalmazunk. A kapott reakcióelegyet szobahőmérséklet és 85 ’C közötti hőmérsékleten tartjuk, előnyösen inert gáz, például nitrogén atmoszférában, 4-24 órán keresztül. Ezalatt az időtartam alatt megkezdődik a kívánt egyetlen diasztereomer észter kristályosodása, amelyet elősegíthetünk, ha kis mennyiségű kívánt diasztereomer észtert kristállyal a reakcióelegyet beoltjuk. A kristályosodást teljessé tehetjük, ha a reakcióelegyet a szobahőmérséklet és 0 *C közé hűtjük. A reakcióelegyet leszűrjük, szárítjuk, és így megkapjuk a (V) általános képletű egyetlen diasztereomer észtert, a (V) képletben R, Rj, R3 és R4 jelentése a fenti. Ezek a (V) általános képletű észterek új vegyületek. Ez az erős bázis jelenlétében végbemenő kristályosodási folyamat azt okozza, hogy az oldhatóbb diasztereomer észter átalakul a kristályosodó diasztereomerré, így a rezolválás optikai kitermelése lényegesen magasabb, mint az elméleti 50% a kiindulási diasztereomer észterpárra számítva, amit frakcionált kristályosítással a szokásos rezolválással el lehet érni. A valóságban, amint azt a későbbiekben bemutatott példák is mutatják, az egyetlen diasztereomer észter kitermelése igen magas, a kiindulási diasztereomer észterpárra számítva 90% feletti. A kapott (V) általános képletű vegyületeket ezután savas hidrolízisnek vetjük alá, és így eltávolítjuk a - COR3 és az R4 általános képletű csoportokat. Abban az esetben, amikor R és Rj is 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkücsoportot jelent, lehetőség van arra, hogy erélyesebb reakciókörülményeket, így reakcióhőmérsékletet és reakcióidőt alkalmazva egyidejűleg elvégezzük a (V) általános képletű vegyületek teljes dezalküezését is, és így olyan (I) általános képletű aminosavat állítsunk elő, ahol R és Rj jelentése hidrogénatom. Az ilyen (I) általános képletű vegyület az L-(-)-konfigurációban az L-(-)-2- amino-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-propánsav, amely levodopa néven ismert. A gyakorlatban a hidrolízist és a lehetséges kísérő dezalkilezési reakciókat vizes savas közegben végezzük, vizes sósav vagy hidrogén-bromid oldat vagy ezek keveréke jelenlétében, a reakcióelegy forráspontján még 24 órán keresztül. A képződő olajos réteget előnyösen vízgőz desztillációval desztilláljuk le. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, aktív szénnel színtelenítjük, majd dikaliton szűrjük. A szűrlet pH- ját 4,5-re állítjuk be vizes tömény lúgoldattal, és így a kívánt (I) általános képletű vegyület kikristályosodik. A vegyületet ezután ismert módon kinyerjük. Azok a (II) általános képletű vegyületek, ahol R2 jelentése nitrilcsoport, (ezeket (XIII) általános képlettel jelöljük) újak, továbbá a (IV) és a (V) általános képletű vegyületek is. Ezeket a vegyületeket a találmányunk szerinti eljárás során előállítjuk. Ugyancsak előállítunk olyan intermediereket, amelyek a (VI) általános képletű vegyületek előállításához szükségesek, az üyen intermedierek előállításánál kiindulási anyagként (VH) általános képletű aldehideket alkalmazunk. A (VH) általános képletben R és Rj jelentése 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkücsoport. A (VH) általános képletű vegyületekből a kívánt intermediereket két különböző eljárással lehet előállítani, ezeket az eljárásokat az 1., 2. és 3. reakcióvázlaton mutatjuk be. Az 1. reakcióvázlaton látható eljárást úgy végezzük, hogy 1 mól ekvivalens (VH) általános képletű aldehidet 1 ekvivalens mennyiségű alkálifém-cianiddal, előnyösen nátrium-cianiddal, 1-2 mólekvivalens mennyiségű ammónium-szulfáttal reagáltatjuk vizes ammónium-hidroxid oldatban, vízzel nem elegyedő szerves oldószer, előnyösen 1-4 szénatomos alkü-halogenid, különösen előnyösen triklór-etán jelenlétében, autoklávban, 70 és 110 °C közötti hőmérsékleten, 2-8 órán keresztül. Az így kapott (VIII) általános képletű hidantoint vizes alkálifém-hidroxid oldattal, előnyösen nátrium-hidroxid oldattal reagáltatjuk, a reakcióelegy forráspontján 4-12 órán keresztül. Az így kapott (IX) általános képletű aminosavat egy megfelelő, (XV) általános képletű acilezőszerrel kezeljük. A (XV) általános képletben R3 jelentése 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkil- vagy alkoxicsoport, vagy aril-csoport, és X jelentése halogénatom, vagy egy OCOR5 általános képletű csoport, ahol R5 jelentése 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkücsoport. így a (X) általános képletű vegyülethez jutunk. Az acüezési reakciót előnyösen a (IX) általános képletű aminosav izolálása nélkül végezzük, 0 *C és szobahőmérséket közötti hőmérsékleten, 0,5-6 óra időtartammal, 7-12 közötti pH-tartományban. A (X) általános képletű vegyületeket a reakció befejezése után úgy választjuk el, hogy savas, 1-3 közötti pH-nál, 0 *C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten kicsapjuk azokat. A második reakcióvázlaton bemutatott eljárás első lépésében egy (XI) általános képletű amino-nitril-hidrokloridot állítunk elő úgy, hogy 1 mól (VH) általános képletű aldehidhez 1-3 mól alkálifém-cianidot, előnyösen nátrium-cianidot, valamint 1-3 mól ammónium-ldoridot adunk 3-10 mól ammónium-hidroxid jelenlétében. A reakciót vizes oldatban végezzük, egy vízzel nem elegyedő szerves oldószer, előnyösen aro5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
