203716. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív aminosavak előállítására
1 Hü 203 716 B 2 A találmány tárgya új eljárás optikailag aktív aminosavak előállítására. A természetben számos optikailag aktív aminosavról ismeretes, hogy farmakológiai hatása van. Ugyancsak ismeretes, hogy a természetben ezen aminosavak szintézisekor az L-konfigurációjú aminosavak keletkeznek, és ezek rendelkeznek emberre farmakológiai hatással. Az aminosavak közül rendkívüli fontosságú a (-)-3,4-dihidroxi-fenil-L-alanin, amelyet 3-hidroxi- L-tirozinként vagy L-(-)-2-amino-3-(3,4-dihidroxifenil)-propánsavként is ismerünk, és amely a természetben néhány zöldség növényben fordul elő. A szakirodalomból ismeretes, hogy ez a vegyület Parkinson kór gyógyításához használható levodopa néven. Mivel az aszimmetrikus szintézist, amely a természetben általában végbemegy, jelenleg még nehéz kémiai úton elvégezni, ezért olyan módszerekre van szükség, amelyekkel az aminosavak vagy prekurzorjaik racém elegyei optikai izomerekké rezolválhatók. A rezolválási eljárások azon alapulnak, hogy az aminosavak vagy sóik, észtereik vagy amidok diasztereomer származékainak eltérő fizikokémiai tulajdonságai vannak optikaüag aktív vegyületekkel szemben. A két diasztereomer eltérő oldhatósága például gyakran lehetővé teszi az elválasztásukat megfelelő körülmények között frakciónál! kristályosítás révén, Harada és Hayakawa Bull. Chem. Soc. Japan, 57,191, (1964) bizonyos aminosavak diasztereomer mentilészterének hidrokloridját választották szét oly módon, hogy a kristályosítást diasztereomerek túltelített oldatából végezték. Hasonló eljárást ismertet Halpem és Westley, Chem. Comm., 421, (1965) aminosavak diasztereomer mentü-észtere para-toluol-szulfonátjai elválasztására. A 4 379 941 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban fenü-alanin és fenü-glicin racém elegyének rezolválását ismertetik, és megemlítik egyéb aminosavak rezolválását is, például a 4-hidroxifenü-glicinét, a 3,4-dihidroxi-fenü-alaninét, a tirozinét és a triptofánét. Az elválasztást úgy végzik, hogy ezeknek az aminosavaknak a racém elegyét 1-mentollal észteresítik, és az így kapott diasztereomer észtereket kromatográfiásan szüikagélen választják el. Valamennyi ismert módszerre jellemző, hogy az optikai elválasztásnál az optikaüag aktív vegyület a diasztereomerek racém elegyéből legfeljebb 50%-os kitermeléssel nyerhető ki. Ezenkívül megjegyezzük, hogy a 4 379 941 számú amerikai szabadalmi leírásban ismertetett eljárás egyértelműen elméleti laboratóriumi módszernek látszik, amelynek ipari megvalósítása nem lehetséges. Ezzel szemben a jelen találmány szerinti eljárásra jellemző az a rendkívül fontos tény, hogy elméletileg a teljes mennyiségű racém aminosavat a kívánt diasztereomerré lehet alakítani. Ezenfelül ezt az eljárást könnyű megvalósítani, és ezért iparilag is alkalmazható. A fentiekből következik, hogy az ismert eljárásokhoz képest jelentős haladást jelent. A találmány tárgya tehát egy új eljárás (I) általános képletű optikaüag aktív aminosavak előállítására, ahol R és Rj jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 -6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkücsoport. Az üyen egyenes vagy elágazó szénláncú állatcsoportok közül példaként megemlítjük a következőket: metü-, etil-, izopropü-, propü-, n-butil-, szekunderbutü-, tercier-butü-, n-pentil-, izopentü-, neopentil-, tercier-pentü-, hexü- vagy izohexücsoport. A találmány szerint az eljárást úgy végezzük, hogy a) egy (H) általános képletű vegyületet, ahol R és Rj jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, R2 jelentése nitrilcsoport vagy karboxücsoport, R3 jelentése 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkü- vagy alkoxicsoport vagy arilcsoport, egy (EB) általános képletű optikailag aktív alkohollal, ahol R4 jelentése 5-7 szénatomos, adott esetben 1-7 szénatomos alkücsoporttal egyszeresen vagy többszörösen helyettesített, összesen legfeljebb 12 szénatomot tartalmazó cikloalkücsoport, vízzel nem elegyedő szerves oldószerben, előnyösen 1-4 szénatomos alkü-halogenidben vagy aromás szénhidrogénben reagáltatunk, majd a kapott (IV) általános képletű diasztereomer észterpárt — ahol R, Rj, R3 és R4 jelentése a fenti — vízmentes szerves oldószerben erős bázissal, előnyösen 1-6 szénatomos alkálifém-alkoholáttal vagy alkálifém-amiddal vagy -hidriddel, előnyösen inert gáz atmoszférában reagáltatjuk, a kristályosodást adott esetben a kívánt egyetlen diasztereomer észter kristályával végzett beoltással elősegítve, majd a kapott (V) általános képletű diasztereomer észtert — ahol R R^ R3 és R4 jelentése a fenti—savas vizes közegben reagáltatjuk, vagy a j )egy (VH) általános képletű aldehidet alkálif ém-cianiddal és ammónium-kloriddal reagáltatunk vizes ammónium-hidroxid jelenlétében, vízzel nem elegyedő szerves oldószerben 30-70 °C közötti hőmérsékleten 1-8 órán keresztül, majd a kapott vegyületet híg vizes sósavval extraháljuk, majd kikristályosítjuk, és a kapott (XI) általános képletű vegyületet egy (XV) általános képletű acüezőszerrel, ahol R3 jelentése 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkü- vagy alkoxicsoport vagy arilcsoport, és X jelentése halogénatom vagy egy -OCOR5 általános képletű csoport, ahol R5 jelentése 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkücsoport, szerves bázis jelenlétében reagáltatjuk, majd a kapott (XIII) általános képletű vegyületet, amely R2 helyén nitrilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet, az a) eljárásnál leírtak szerint reagáltatjuk tovább, vagy a^gy (IV) általános képletű diasztereomer észterpárt — aholR, Rj, R3 ésR4 jelentése a fenti —vízmentes szerves oldószerben erős bázissal, előnyösen 1- 4 szénatomos alkálifém-alkoholáttal vagy alkálifém-amiddal vagy -hidriddel, előnyösen inert gáz atmoszférában reagáltatunk, a kristályosodást 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
