203670. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bázisosan módosított inzulinszármazékokat és cinkionokat tartalmazó, diabetes mellitus gyógykezelésére alkalmas készítmény előállítására
1 HU 203 970 B 2 A találmány tárgya eljárás hatóanyagként egyes 3- szubsztituált 2-oxindol-1 -karboxamid-származékokat vagy gyógyszerészetileg elfogadható bázikus sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. E hatóanyagokat tartalmazó készítmények alkalmasak az interleukin-1 bioszintézis visszaszorítására emlősöknél. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények hatásosak interleukin-1 közvetítette rendellenességek és diszfunkciók, mint csont- és kötőszöveti anyagcserezavarok és immunbetegségek kezelésére emlősöknél. Bizonyos (I) általános képletű 3-szubsztituált 2-oxindol-1-karboxamid-származékokat és gyógyszerészetileg elfogadható sóikat - ahol egyebek között X hidrogén-, klór- vagy fluoratomot, Y hidrogén- vagy klóratomot és R benzil- vagy tienilcsoportot jelent - a bejelentő tulajdonát képező 4 556 672 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetnek és igényelnek. E szabadalmi leírás szerint e vegyületek nemcsak hasznos gyulladásgátló és fájdalomcsillapító szerek, hanem bénítják a ciklooxigenáz (CO) és lipoxigenáz (LO) enzimeket is. Ezeket az adatokat e leírásban hivatkozásképpen közöljük. Az interleukin-1 (IL-1) Hayward M. és Fiedler- Nagy Ch. szerint (Agents and Actions 22, 251-254 [1987]) in vitro és in vivo serkenti a csont reszorpciót. Azt is leírták, hogy az IL-1 egyebek között fokozza a prosztagiandin Ej (PGEj) képződését is. A PGE2 serkenti a csont reszorpciót és szerepet játszik a csontállomány veszteségében (Hayward M. A. és Caggiano T. J., Annual Reports in Medicinal Chemistry 22, IV. rész, 17. fejezet, 172-177 [1987]). A csontritkulást a csont ásványi anyagainak megfogyatkozása jellemzi, ami fokozza a csonttörések gyakoriságát (lásd Hayward M. A. és Caggiano T. J. fenti közleményét és az abban idézett irodalmat). Az interleukin-1 számos betegség kóroktanában szerepet játszik (lásd például Dinarello C. A., J. Clín. Immunoi. 5, 287-297 [1985] közleményét, melyet e lírásban hivatkozásként említünk meg). Ezenfelül pikkelysömör esetében egy IL-1 jellegű anyag szintjének emelkedését írták le (Camp R. D. és munkatársai, J. Immunoi. 137, 3469-3474 [1986]). Az (1) képletű nem-szteroid gyulladásgátló vegyiilet, az l,8-dietil-l,3,4,9-tetrahidro-pirano[3,4-b]indol-1-ecetsav (etodolac) a 4 677 132 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint csökkenti a PGE2 termelést és a csontfelszívódást. Leírták, hogy nem-szteroid gyulladásgátlók, mint indometacin és ibuprofen terápiás szintje nem csökkenti az IL-1 termelődést. A ciklosporin A sem rendelkezik ilyen hatással. Kortikoszteroidok azonban hatásosan gátolják az IL-1 termelést (lásd Dinarello C. A. fenti közleményét). Irodalmi adatok szerint bizonyos lipoxigenáz bénítók, mint az 5,8,11,14-eikozatetraénsav (ETYA) és 3-amino-l,3-trifluor-metil-fenil-2-pirazolin (BW755C) csökkentik a pirogén leukociták (feltételezett IL-1) in vitro képződését emberi monocitákból (Dinarello C. A. és munkatársai. Int J. Immunopharmacol. 6, 43-50 [1984]). Mégis ez ideig nem található irodalmi adat arra vonatkozóan, hogy a találmányunkban leírt vegyületeket vagy sóikat az IL-1 bioszintézis lipoxigenáz-gátlástól független visszaszorítására, és az IL-1 közvetítette rendellenességek és diszfunkciók, mint egyes csont- és kötőszöveti anyagcserezavarok, valamint bizonyos immunbetegségek kezelésére alkalmazták volna. E vegyületek ilyen kezelésében játszott szerepét sem ismerték fel. Azt találtuk, hogy bizonyos (I) általános képletű 3-szubsztituált 2-oxindol-1 -karboxamid-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható bázikus sóik - ahol X hidrogén-, klór- vagy fluoratomot, Y hidrogén- vagy klóratomot, és R benzil- vagy tienilcsoportot jelent - lipoxigenáz-gátló aktivitásuktól függetlenül visszaszorítják az IL-1 bioszintézisét és ezáltal IL-1 közvetítette rendellensségek és diszfunkciók, mint bizonyos csont- és kötőszöveti anyagcserezavarok, valamint az autoimmun rendszer betegségeinek kezelésére használhatók emlősöknél. Ilyen csontanyagcserezavar például a csontritkulás. Az említett kötőszöveti anyagcserezavarok közé tartozik például a periodontális (fog körüli) betegség és a szöveti hegképződés. Az IL-1 közvetítette immunbetegségek közé tartozik például az allergia és pikkelysömör. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények az (I) általános képletű vegyületek hatásos mennyiségét tartalmazzák. A vegyületeket a gyógyászatban jól ismert bármely módon alkalmazhatjuk, így az alábbiakban meghatározott orális vagy parenterális úton. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket és gyógyszerészetileg elfogadható bázikus sóikat - ahol X hidrogén-, klór- vagy fluoratomot, Y hidrogén- vagy klóratomot és R benzil- vagy tienilcsoportot jelent - és e vegyületek előállítását a 4 556 672 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti, amelyre itt hivatkozásképpen utalunk. Találmányunk tárgyát képező gyógyszerkészítmények az IL-1 bioszintézisének lipoxigenázgátlástól függetlenül visszaszorítását emlősöknél, és az IL-1 közvetítette zavarok és diszfunkciók, mint csont- és kötőszöveti anyagcsererendellenességek és immunbetegségek kezelésére is. E vegyületeket és sóikat alkalmazó eljárások közül előnyben részesítjük azokat, ahol a használt (I) általános képletű vegyületekben X klóratomot, Y hidrogénatomot és R tienilcsoportot; vagy X fluoratomot, Y klóratomot és R 2-tienilcsoportot; vagy X hidrogénatomot, Y klóratomot és R benzilcsoportot jelent. Különösen előnyben részesítjük azokat az eljárásokat, amelyeknél a használt (I) általános képletű hatóanyagban X klóratomot, Y hidrogénatomot és R 2-tienilcsoportot jelent. A 4 556672 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint a találmány szerinti fentebb leírt vegyületek savasak és bázikus sókat képeznek. A bázikus sók valamennyien beletartoznak a találmány 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
