203669. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pszichotróp és kognitív képességeket javító hatású gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 669 B 2 A találmány tárgya eljárás pszichotróp, előnyösen anxiolitikus, és egyidejűleg a kognitív képességet javító hatású gyógyszerkészítmények előállítására. E gyógyszerek a központi idegrendszer zavarainak kezelésére és megelőzésére alkalmazhatók. Felismertük, hogy bizonyos angiotenzin-konvertázenzimet gátló vegyületek: 1 -(3-merkapto-2S-metüpropionü)-S-prolin (kaptopril), l-[N-(lS-karbetoxi-3- fenü-propü)-S-alanil]-S-prolin (enalaprü), 2-[N-(lS- karb-etoxi-3-fenü-propil)-S-alanil]-cisz,endo-2-aza biciklo-[3.3.0]-oktán-3S-karbonsav (ramiprü), l’-[N(1 -S-karbetoxi-3-fenü-propü)-S-alanü]-(3 ’S,5’S)-spirobiciklo-[2.2.2]oktán-2,3’-pirrolidin-5’-karbonsav, 2-[N-(l-S-karboxi-3-fenil-propü)-S-alanü]-lS,3S, 5S,2-azabiciklo-[3.3.0]oktán-3-karbonsav-n-oktüész tér vagy 2-[N-(l-S-karbetoxi-3-fenü-propU)-S-a!anü]-lS,3S,5S-2-azabiciklo-[3.3.0]oktán-3-karbonsavn-oktilészter vagy savaddíciós sóik pszichotróp, különösen anxiolitikus (szorongásoldó) hatással és egyidejűleg nootróp, azaz a kognitív képességet javító hatással rendelkeznek. Az angiotenzin-converting enzimet (ACE) gátló vegyületeket különböző eredetű magas vérnyomás kezelésére is alkalmazzák. A jelen találmány tárgykörébe hat ACE-gátló hatóanyag újszerű felhasználása tartozik: a vegyületek szerkezeti képletét a csatolt rajzon ábrázoltuk. A ramipril, enalapril és kaptopril hatóanyagok ismertek a Merck Index (The Merck Index, 11. kiadás, Merck & Co. Inc., Rahway, New York, USA 1989) gyógyszer-enciklopédiából, ahol a 8123, 3521, illetve 1773 szám alatt szerepelnek. Az „A”, „B”, és „C" képletű ACE-gátló vegyületek a 243645 szám alatt publikált európai szabadalmi bejelentésből ismertek. A 243645 szám alatt publikált európai szabadalmi bejelentésből ismert az is, hogy hasonló szerkezetű vegyületeknek nootróp (a kognitív, azaz felismerési funkciót javító) hatásuk is van, és ennek alapján a kognitív funkciók különböző eredetű zavarainak - például az Alzheimer-betegségnek és az aggkori elmegyengeségnek - kezelésére is alkalmazhatók. Meglepő módon azt találtuk, hogy a fent említett hat vegyület pszichotróp, különösen szorongásoldó hatást fejt ki, s így a központi idegrendszer zavarainak - különösen szorongásos állapotoknak - a kezelésére és megelőzésére alkalmazhatók. A szorongásoldó hatást különböző állatkísérleti modelleken, így a Vogel-féle „nyalás/sokk (Lichshock) konfliktus” módszerrel és a „Geller-Seifterféle konfliktushelyzet” módszerével vizsgáltuk. A nyalás/sokk konfliktus vizsgálata [A módszer leírása: J. R. Vogel: Psychopharmacologia27,1(1971)]. Saját tenyésztésű (SPF Hattersheim), 90-120 g testtömegű hím Wistar-patkányokat alkalmaztunk. A kísérlet kezdete előtt 48 órával az állatoktól az ivóvizet megvontuk. Vizsgálat céljából az állatokat 14 x 12 x 28 cm átmérőjű műanyagboxba helyeztük, amely fém-ivócsöves víztartóval volt felszerelve. A berendezés lehetővé tette, hogy a patkány nyelvének az ivócsővel való érintkezései számát elektronikusan mérjük. A box alját fémpálcák képezték, amelyeken elektronikus szabályozás útján áramot tudtunk átvezetni. A boxban való elhelyezés után 5 perc időt engedélyeztünk az állatoknak, hogy megtalálják az ivócsövet, és 50-szer megnyalják. A kísérletből kizártuk azokat az állatokat, amelyek ez idő alatt nem találták meg az ivócsövet. Az 50 nyalás bekövetkezte után az ivócsövön és a padló-fémpálcákon át 5 mp-ig 300 pA erősségű egyenáramot vezettünk át, majd további 5 mp-ig az áramot szüneteltettük. Ezt a műveletet 5 percen át váltogatva folytattuk, és közben elektronikus számlálóval regisztráltuk az állat ivócsővel való érintkezéseinek a számát egyrészt az ingeráram áthaladása alatt, másrészt az árammentes időszakban. Dózisként 8-8 állatból álló csoportokat különböző' úton - például orálisan, intraperitoneálisan vagy szubkután úton - kezeltünk a vizsgálandó anyagokkal. Orális adagolás esetében a vizsgálandó anyagot 1%-os tüóz-gélben szuszpendáltuk, és nyelőcsőszondán át 5 ml/testtömeg-kg mennyiségben adagoltuk. A vizsgálatot a fentebb leírt kísérleti berendezésben a vizsgálandó anyag orális adagolása után 1 órával, szubkután vagy intraperitoneális adagolás esetében a vizsgálandó anyag beadagolása után 30 perccel végeztük. A vizsgálat változó paramétere az állat és az ivócső érintkezéseinek a száma az ingeráram-fázisban. Az érintkezések átlagos számát ebben a fázisban a kontrollcsoportban 100%-nak vettük, és a vizsgálati anyagok esetében az érintkezések számának a csökkenését vagy növekedését a kezelt állatoknál a kontrollcsoportra vonatkoztatva százalékosan fejeztük ki. Szorongásoldó hatású anyagok e vizsgálatok során általában jelentős mértékben növelik a vízfelvételt (azaz a nyalások számát) az ingeráram-fázisban a kezeletlen kontrollokhoz képest. Amennyiben a dózis és a hatás között lineáris vagy logaritmikus összefüggés adódott, akkor regressziós analízis útján kiszámítottuk az ED+100 értéket (tehát azt a dózist, amelynek hatására a kontrollcsoporthoz viszonyítva a vízfelvétel 100%-kal növekedett). Ha lineáris dózisfüggést nem találtunk, akkor meghatároztuk a legkisebb hatásos dózist (a MED-értéket), tehát a vizsgálandó anyagnak azt a legkisebb dózisát, amely a kontrollcsoporthoz viszonyítva még statisztikai szempontból jelentős mértékben növelte a vízfelvételt (p=0,05; Dunnett-próba). Az ivócsővel való érintkezések száma az ingeráramfázisban, 30 perccel a vizsgálandó anyag adagolása után, a kontrollcsoporttal összehasonlítva. Vegyület Dózis (mg/kg.i. p.) 0,1 0,3 1 3 10 30 Kaptopril + 46 +109 +117* Enalapril + 42 + 114 +130* Ramipril OO OO + + 148* +113 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
