203664. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szorongásgátló hatású gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203664 B 2 (-)-4-{etfl-n-propU-amino)-l,3,4,5-tetrahiclrobenz[c,d]-indol-6-karboxamid-benzoát, (+)-4-(metil-n-propü-amino)-l,3,4,5-tetrahidro-benz[c,d]-indol-6-karboxamid-ftalát, (+)-4-{metil-etü-amino)-l,3,4,5-tetrahidro-benz[c,d]-indol-6-karboxamid, (-)-4-(di-n-propü-ammo)-1,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]-indol-6-karboxamid-maleát, (+)-4-<diallil-ammo)-l,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]indol-6-karboxamid-szukcinát, (+)-4-{di-n-propU-amino)-1,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]-indol-6-karboxamid, (+)-4-{dÍetü-amino)-l,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]indol-6-karboxamid-acetát, (+)-4-{di-n-propü-amino)-1,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]-indol-6-karboxamid, (± )-4-(metil-etU-amino)-1,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]-indol-6-karboxamid-hidrojodid, (±)-4-(dietfl-amino)-l,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]indol-6-karboxamid. Ahqgy az előzőekben már említettük, a találmány szerinti eljárással előállítható szorongásgátló gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként alkalmazott vegyültek ismertek. Ezeknek a vegyületeknek az előállítására alkalmas módszereket és ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményeket ismertet Flaugh a 4576959. számó USA-beli szabadalmileírásban. Egy előnyös módszer ezeknek a vegyületeknek a szintézisére abban áll, hogy valamely 4-szubsztituált-6-clano-1,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]indolt polifoszforsawal reagáltatunk. Az eljárás kivitelezésénél úgy járunk el, hogy felesleges mennyiségű polifoszforsavat kombinálunk valamely 4-szubsztituált-6-cianol,3,4,5-tetrahldrobenz[c,d]indollal és a keletkező elegyet körülbelül 50°Cés körülbelül 100 #C közötti hőmérséklettartományban melegítjük. A reakció körülbelül 2-8 óra alatt teljesen végbemegy, előnyösen azonban 4-6 óra is elegendő a reakció teljes lejátszódásához. Ezután az elegyet lehűlni hagyjuk. A terméket úgy különítjük el, hogy a maradék polifoszforsavat vízzel vagy jéggel óvatosan kioldjuk és utána a reakcióelegypH-ját bázikussá tesszük, előnyösen nátriumhidroxiddal. A terméket vízzel nem elegyedő oldószerrel, így metilén-ldoriddal, extraháljuk és utána az oldószert lepárlással eltávolítjuk a keletkezett szerves fázisból vákuumban. A kapott terméket kívánt esetben tovább tisztíthatjuk szabványos tisztító módszerekkel, így szilárd hordozóanyagokon, például szilikagélen vagy alumínium-oxidon, de szokásos oldószerekből való átkristályosítást és alkalmazhatunk olyan vegyületek előállítására, amelyek felhasználhatók a találmány szerinti eljárásban az előállítandó gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként. A következő példában a találmány szerinti eljárásnál felhasználásra kerülő vegyületek szintézisét mutatjuk be. A találmány szerinti eljárás során alkalmazott hatóanyagok azonban nem korlátozódnak csupán a példa szerint előállított vegyületekre. Példa ( ± )-4-(di-n-propil-amino)-l ,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]-indol-6-karboxamid 30,0 g polifoszforsavhoz körülbelül 85 *C hőmérsékleten hozzáadunk 1,5 g (5,34 mmól) (±)-4-<di-npropü-amino)-6-ciano-l,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]indolt. Az elegyet körülbelül 85 °C-on melegítjük öt óra hosszat, utána lehűtjük és jégdarabokat adunk a reakcióelegyhez annak érdekében, hogy elbontsuk a viszszamaradt polifoszforsavat. Az elegyet ezután vízzel hígítjuk és nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. Az elegyet ezt követően metüén-kloriddal extraháljuk és a szerves fázist vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot Horisüen kromatografáljuk és az eluálást 1:19 - 1:9 tf/tf arányú metanol/metüén-klorid-elegygyel végezzük. A kívánt komponenst tartalmazó frakciókat egyesítjük és az oldószert lepároljuk. Ily módon olajat kapunk, amelyet toluollal triturálunk és így kristályos anyaghoz jutunk. A kristályos anyagot feloldjuk 49:1 tf/tf arányú metflén-klorid/metanolelegyben, az oldathoz toluolt adunk és az oldószert lepároljuk az elegyről miután oltókristállyal beoltottuk azt. Az oldószer lepárlása után kristályos anyagot kapunk. Ezeket a kristályokat toluolban melegítjük és a kicsapódott szilárd terméket vákuumszűréssel elkülönítjük. Dy módon 0,99 g (±)-4-(di-n-propü-amino)-l,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]-indol-6-karboxamidot kapunk. Op. 165 -166 °C. Analízis C18H25N30 képletre Számított: C 72,21; H8.42; N 14,03% Talált: C72.46; H8.61; N 13,80% Ahogy az előzőekben már említettük, a találmány szerinti eljárással előállítható gyógyszerkészítmények szorongásos humánbetegekre alkalmazhatók. A kezelés során a szorongásos betegeknek a tetrahidrobenz[c,d]indol hatásos mennyiségét adjuk be a találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények alakjában. Az itt használt „hatásos mennyiség” megjelölés olyan hatóanyagmennyiséget jelöl, amely szükséges ahhoz, hogy megelőzzük valamely humánbetegben a szorongás vagy a félelem kialakulását vagy a szorongásos betegeket gyógykezeljük velük. Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények széles dózistartományban hatásosak. így például a napi adag szokásos esetekben körülbelül 0,005- 500 mg/kg testtömeg tartományban van. Felnőtt betegek esetében az előnyösen alkalmazott hatóanyagmennyiség körülbelül 0,05 mg és körülbelül 100 mg között változik testtömeg-kilogrammonként naponta egyszeri vagy többszöri beadás esetén. Magától értetődik természetesen, hogy a mindenkori hatóanyagmennyiséget és a beadás gyakoriságát a kezelőorvos határozza meg a kezelendő beteg egészségi állapotától, a beadás módjától, a beteg korától és testtömegétől, valamint a gyógyszerre való reagálásától és a tünetek súlyosságától függően. Ennek megfelelően a fent említett dózistartományok a szükségnek megfelelően változtathatók. Jóllehet a találmány szerinti gyógyszer-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
