203663. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo-[1,2-a]-piridin-származékokat tartalmazó, csontritkulás elleni gyógyszer előállítására
1 HU 203 663 B 2 A találmány tárgya eljárás imidazo[l,2-a]piridinszármazékokat tartalmazó, csontritkulás elleni gyógyszerek előállítására. A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmények alkalmasak a csontokkal kapcsolatos több betegség, így elsősorban a csontritkulás (osteoporosis) kezelésére, amelyet a csontok tömegének csökkenése jellemez. A normál egyéneknél fennálló egyensúly, ami egyrészt a csontképző sejtek, vagyis a szervezetben a csonttermelést végző sejtek számával és aktivitásával kapcsolatos csontképződés, másrészt a csontfaló sejtek, vagyis a csontok felszívódását és eltávolítását előidéző sejtek számával és aktivitásával kapcsolatos csontveszteség között van, a csontokkal kapcsolatos különböző betegségeknél megbomlik. Néhány ilyen betegségre ma sincsen jó kezelési eljárás, ezek között említhetjük a csontritkulást, a Paget-féle csontkórt, a mellékpajzsmirigy túlműködését és hasonló rendellenességeket, továbbá több rosszindulatú daganatot, amelyeknél a tumorsejtek a csontfaló sejteket aktiváló faktorokat idéznek elő és hiperkalcémiát okoznak. Világszerte sürgetően szükséges a csontritkulás és a tumorokkal kapcsolatos hiperkalcémia kezelésének a megoldása. Egyes területeken, például Angliában és Európa bizonyos más részein gyakran előfordul a Paget-féle csontkór is. Csontritkulás esetében fennáll mind a csontképződésnek, mind a csont felszívódásának zavara, ami a csontok tömegének csökkenésében nyilvánul meg. Csontritkulás főképpen az idősebbeknél fordul elő, de más csoportoknál is, így nőknél a változás kora után, ezeknél feltehetően az ösztrogén-hiány a szignifikáns etiológiai faktor, továbbá mozgásképtelen betegeknél. Ilyen esetekben nem lehet felderíteni a betegség mechanizmusának teljes képét és megállapítani, hogy mi a csontritkulás primer oka. A csontritkulásos nőknek azonban körülbelül 25%-a az úgynevezett „gyors csontvesztők" csoportjába tartozik, és legalább ezeknél a betegeknél a csontfelszívódás sebessége valószínűleg növekszik. Landry és Fleisch kimutatták a mozgásképtelenség által előidézett csontritkulásnál, hogy a csontok felszívódási sebessége meggyorsul [Landry, M. és Fleisch, H.: The influence of immobüization on bone formation as evaluated the incorporation of tetracyclines. J. Bone Joint Surg. 46B: 764 (1964)]. A csontritkulás klinikai tünetei a törések, elsősorban a csípőcsonttörések, de gerinctörések és a proximális orsócsont törései is, és az ilyen töréseknél beálló komplikációk. Finnországban megállapították, hogy az összes sebészeti kórházi ágynak körülbelül 10%-át csontritkulással kapcsolatos törések kezelésére használják (Lüthje, P.: Reisüuunkaulan ja trokantterin murtumapotilaiden hoito ja ennuste sekä hiodon kustannukset, Thesis, Helsinki 1983]. A csontritkulás kezelésének jelenlegi módszerei magukba foglalják az ösztrogén alkalmazását, főképpen a változás kora után lévő nőknél; és kalcium vagy kalciumtartalmú anyagok, így tej fogyasztását. Csontritkulás kezelésére használnak kalcitonint, a kalciumanyagcserével kapcsolatos hormont is. A csontritkulás kezelésére alkalmazott fenti módszerek egyike sem eredményezi azonban a csontok tömegének növekedését. Ismeretes, hogy számos rosszindulatú daganat kapcsolatos hiperkalcémiával, ami a csontfaló sejtek fokozott tevékenységének a következménye. Ez szokásos komplikáció például emlőrák és prosztatarák esetében, amelyek a leggyakoribb rosszindulatú tumorok közé tartoznak. A hiperkalcémia mind a szisztémás, mind a helyi faktorok következménye. Ismeretes, hogy bizonyos rosszindulatú sejtek olyan anyagokat választanak el, amelyek a csontfelszívódást stimulálják [Sato, K., Fujii, Y., Kachivehi, T., Kasano, K., Shizume, K.: Production of interleukin-la(IL-la)-like activity and colony stimulating activity by clonal squanous cell carcinomas derived from patients with hypercalcemia and leucocy tosis, Calcium Regulation and Bone Metabolism, Vol. 9. (Eds. D. V. Cohu, T. J. Martin, P. J. Meunier), 1986]. A rosszindulatú hiperkalcémiánál kalcitoninos és difoszfonátos kezelést használnak. A Paget-féle csontkór (osteititis deformans) ismeretlen eredetű betegség, amelynél a csontfelszívódás és a csontok átalakulása fokozódik, s ez néha az érintett csontok töréseit eredményezi. Ezeknél a betegeknél főleg a csontfájás jelzi a kezelés szükségességét. Az ilyen betegeknél igen nagyfokú a csontfaló sejtek által előidézett helyi csontpusztulás. Az osteitis deformans igen ritkán fordul elő a skandináv államokban. Angliában boncolások alapján megállapították, hogy ez a kór a népesség 3-4%-ánál van jelen (Andeerson’s Textbook of Pathology, 1986). A kór igen ritkán fordul elő 40 év alatti betegeknél. A Paget-kór kezelésére is kalcitonint és difoszfonátokat használtak eddig. Más betegségek, amelyek kezelésére a csontfaló sejtek tevékenységére antagonists szerek hasznosak lehetnek, a fogágybetegségek és a prosztetikus és implantált csontveszteségek. A találmány célja olyan gyógyszerkészítmények előállítása, amelyek a csontképző és csontfaló sejtek tevékenysége közötti egyensúlyt befolyásolva a csontveszteséggel kapcsolatos fenti betegségek megelőzésére és gyógykezelésére használhatók. Úgy gondoljuk, hogy ezeknek a készítményeknek az alkalmazása végül is a csontok tömegét növeli. Az EP-A1-0068 378 és EP-A1-0033094 számon nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésekből ismertek például aril-alkoxi-, arü-alkil-amino- és aril-alkil-tio-szubsztituált imidazo[l,2-a]piridinek és imidazo[l,2-a]pirazinok, valamint az eljárások ezeknek a vegyületeknek alkalmazására a gyomorsavelválasztás csökkentésére. Az (I) általános képletű vegyületeket, illetve szerkezetüeg analóg vegyületeket is ismertetnek az US-A- 4450164, US-A-4468400, EP-A-0204285, EP-A- 0 228 006, EP-A-0185 345 és EP-A-0 234 970 számú leírások. A leírások szerint a vegyületeknek elsősorban fekélygátló, különösen gyomorfekély-gátló hatá-5 10 16 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
