203564. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új nem szolvatált ortorombos kristályformájú ciklosporin előállítására
HU 203564B ratokonjunktivitisz vagy szaruhártya átültetés kezelésére Topikális vagy dermális alkalmazásra szánt gélek, krémek, kenőcsök, stb. ismert módon állíthatók elő, így például az ortorombos kristályformájú ciklosporin alkalmas folyékony alapanyaggal, például vizes géllel, például vizes cellulóz-éter-alapő géllel és alkalmas tenzidekkel, töltőanyagokkal, stb.-vel, beleértve például az aeroszilt, történő összekeverésével. A ciklosporin előnyösen finom részecskeeloszlásban, például 0,5-200 pjn közötti átlagos részecskeméretű formában van jelen. Az átlagos részecskeméret előnyösen kisebb, mint 60-80 pjn még előnyösebben kisebb mint 40 pm. Ennél is előnyösebben kisebb, mint 30 pm, legelőnyösebben kisebb, mint 20 pm. A részecskék méretbeli eloszlása előnyösen a lehető legszűkebb. Előnyösen az összes jelenlevő részecske mérete kisebb, mint 60-80 pm. A topikális oftalmikus alkalmazásra szánt készítmények, például a szembe történő adagolásra szánt készítmények, például a szembe történő adagolásra szánt készítmények tartalmazhatnak például alkalmas töltőanyag szuszpenziókat vagy diszperziókat, amelyek viszkózus szemcsepp készítmények vagy krémek vagy gélek formájában vannak jelen. A szembe történő adagolásra szánt készítmények esetén a jelenlevő kristályos ciklosporin részecskemérete célszerűen kisebb mint 25 pm. Előnyösebben lényegében véve minden jelenlevő részecske mérete kevesebb, mint 25 pm. a szemcsepp készítmények esetén az átlagos részecskémért 0,1 vagy előnyösebben 0,5 és 20 pm vagy előnyösebben 10 pm közötti. A dermális alkalmazásra vagy a szembe történő alkalmazásra szánt készítmények esetén a hordozórendszer hidrofil-lipofü tulajdonságai attól függenek, hogy például a készítményt hol szándékozzuk alkalmazni, például attól, hogy a kezelendő bőrterület müyen tulajdonságokkal rendelkezik. A topikális, különösen dermális alkalmazásra szánt készítmények célszerűen olyan hordozóközeget tartalmaznak, amelyben a hatóanyag (ciklosporin komponens) csak gyengén oldódik. Előnyös, ha a ciklosporin komponens (például CY-A/X-HI) oldhatósága a készítményben kevesebb, mint 10%, előnyösen kevesebb, mint 1,0 tömeg%, még előnyösebben az oldhatóság kevesebb, mint 0,1 tömeg%, legelőnyösebben kevesebb, mint 0,001 tömeg%. Az alkalmas hordozóközeg hidrofil, vízzel elegyedő hordozót, valamint hidrofób hordozókat tartalmaz. A hidrofil, vízzel elegyedő hordozó komponensek előnyösen viszonylag kevéssé illékonyak. Ilyen alkalmas hordozó komponensek például a folyékony polialküén-glikolok, propüén-glikol, glicerin és etilén-glikol. Alkalmas polialkilén-glikolok például különösen a folyékony polietilén-glikolok, például azok, amelyeknek molekulatömege 600-ig terjed, például azok, amelyeknek átlagos molekulatömege 250 és 450 közötti, különösen például 300. A fentiek alapján topikális alkalmazásra szánt készítmények például a következő összetétellel rendelkeznek: C1 a) ciklosporin ortorombos formában, előnyö-9 sen nem-szolvatált ortorombos, kristályos formában, például CY-A/X-III, például fent meghatározott formában; b) hidrofil, vízzel elegyedő hordozó, például a fent meghatározott, és kívánt esetben c) farmakológiai tisztaságú víz. Az a) komponens mennyisége a készítmény teljes tömegére számítva 0,1-30,0%, különösen 0,5 és 1,0-20%, például 1,0,2,0,5,0 vagy 10,0%. A b) és c) komponens célszerűen 1:0-1:20 tömegarányban van jelen. Előnyösebben a b) és c) komponens 1:0,5- 1:5, például 1:1—1:3, legelőnyösebben 1:1,5-1:2,5 tömegarányban van jelen. Az Uyen készítmények ezenkívül tartalmaznak még: d) felületaktív anyagot. Alkalmas d) komponensek lehetnek például a következők: d1) Természetes növényi olajok trigliceridjeinek és polialkilén-polioloknak transz-észterezett termékei. Az Uyen transz-észterezett termékek ismertek és előállíthatok például a 3 288 824. számú amerikai egyesült áUamokbeli szabadalmi leírásban ismertetett általános eljárás szerűit. Ide tartoznak a különböző természetes növényi olajok transz-észterezett termékei, például kukoricaolaj, mandula olaj, őrölt dió olaj, olívaolaj, és pálmaolaj, és ezek keverékeinek polietilén-glikolokkal készül tátészterezett termékei, különösen olyan polietüén-glikolokkal, amelyeknek átlagos molekulatömege 200-800. Előnyösek azok a termékek, amelyeket 2 mól természetes növényi olaj trigliceridje és 1 mól polietilén-glikol (például 200-800 átlagos molekulatömegű tennék) átészterezésével állítunk elő. Számos ilyen átészterezett termék ismert, és kapható a kereskedelemben, például Labrafil védjegy alatt [Fiedler, „Lexikon der Hilfstoffe”, 2. javított és bővített kiadás (1981), 2,539.0.]. A készítményekben különösen előnyös a Labrafil M 1944 CS, olaj mag olaj és polietilén-glikol átészterezett terméke, amelynek savszáma körülbelül 2, elszappanosítási száma 145-175 és jódszáma 60-90, valamint a Labrafü M 2130 CS, 12-18 szénatomos glicerid és polietilén-glikol átészterezett terméke, amelynek olvadáspontja körülbelül 35-40 °C, savszáma, elszappanosítási értéke körülbelül 185-200 és jódszáma d2) Természetes vagy hidrogénezett ricinus olaj és etüén-oxid reakciótermékei. Ezek a termékek ismert módon állíthatók elő, például természetes vagy hidrogénezett ricinus olaj etilén-oxiddal, például 1:35-1:60 mólarányban történő reagál tatásával, és adott esetben a termékből a polietilén-glikol komponens eltávolításával, például olyan módon, ahogyan az az 1 182 388 és az 1 518 819. számú német szövetségi köztársaságbeli közzétételi iratban le van írva. Különösen előnyösek azok a tenzidek, amelyek Cremophor védjegy alatt kaphatók. Különösen alkalmas termék a Cremophor RH 40, amelynek elszappanosítási száma körülbelül 50-^g, savszáma, jódszáma, víztartalma (Fischer) %, N d értéke körülbelül 1,453-1,4578 és HLB értéke körülbelül 14-16; A Cremophor RH60, amelynek elszappanosítási száma körülbelül 40-50, sávúmmá, jódszáma , víztartalma (Fischer) 4,5-5,5%, n d értéke körül10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
