203563. lajstromszámú szabadalom • Eljárás opioid-polipeptidek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 203563B A 3. táblázatban látható eredmények világosan mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek a dinorfin-A-val összehasonlítva igen erős hatást fejtenek ki. A találmány szerinti vegyületek továbbá erősen gátolják a tengerimalac-csípőbél (tengerimalac-iluem) hosszanti izmainak és az egér ondóelvezetőjének az elektromos stimulálás hatására bekövetkező összehúzódását. A fentebb említett farmakológiái vizsgálati eredményekből nyüvánvalóan kitűnik, hogy a találmány szerinti eljárással előállított peptideknek a dinorfin hatásaihoz hasonló opioid hatásai vannak, e hatások nagyon erősek, és e vegyületek intravénás vagy szubkután befecskendezés útján adagolva figyelemre méltó fájdalomcsillapító hatást fejtenek ki. A találmány szerinti vegyületek igen értékes sajátsága, hogy erős fájdalomcsillapító hatásukat intravénás vagy szubkután befecskendezés útján adagolva figyelemre méltó fájdalomcsillapító hatást fejtenek ki. A találmány szerinti vegyületek igen értékes sajátsága, hogy erős fájdalomcsillapító hatásukat intravénás vagy szubkután befecskendezés útján, tehát szisztémás adagolás útján fejtik ki; ugyanis a dinorfin és eddig leírt származékai intravénás befecskendezés útján adagolva alig mutatnak fájdalomcsillapító hatást, mivel a vérben nem stabilisak. Az 1. és 2. példákban leírt találmány szerinti peptidek toxicitása (legkisebb halálos adagja) és fájdalomcsillapító szempontjából hatásos adagja közötti viszonyt mutatja a 4. táblázat. 4. táblázat A hatásos adag és a legkisebb halálos dózis, egereknek történő szubkután adagolás után 9 Avizsgá’’Farokcsipesz”Legkisebb landóve-módszer: halálos gyület le-ED50 dózis író példa sorszáma mg/kg mg/kg 1. 1,0 100 2. 0,44 20 A találmány szerinti eljárással előállított (találmány szerinti) peptidek figyelemre méltó fájdalomcsillapító hatással rendelkeznek, és terápiás célra gyógyszerekként alkalmazhatók. A találmány szerinti vegyületek fájdalomcsillapító szerekként való alkalmazása során az adagolást orálisan vagy parenterálisan végezhetjük. Általában az adagolást parenterálisan, intravénás, szubkután vagy intramuszkuláris befecskendezéssel végezzük, alkalmazhatunk azonban végbélkúpokat vagy nyelv alatti (szublingvális) tablettákat is. Az adag a tünetektől, a beteg korától, nemétől, testsúlyától, érzékenységétől, az adagolás módjától, a betegség súlyossági fokától, az adagolások közötti intervallumoktól, a gyógyszerkészítmény sajátságaitól, formulázásától, a készítmény jellegétől és a készítmény hatóanyagának jellegétől függ. Jóllehet az adagot nem kell különösen korlátozni, ez felnőtt egyének számára általában körülbelül 0,1 mg-tól 1000 mg-ig terjed, előnyösen naponta körülbelül 300 mg. A találmány szerinti vegyületeket injekcióvá, végbélkúppá, szublingvális tablettává, tablettává és kapszulává formulázhatjuk a gyógyszerkészítés területén ismert eljárások segítségével. Injekciós készítmény előállítása céljából az aktív hatóanyaghoz adalékanyagokat (segédanyagokat), így a pH-értéket beállító szert, pufferanyagot, szuszpendálószert és tartósítószert adunk, és az így kapott keveréket ismert módszerrel intravénás, szubkután vagy intramuszkuláris injekciós készítménnyé alakítjuk. Szükség esetén a keverék a szokásos módon liofüizálható. Szuszpendálószerként alkalmazható például metü-cellulóz, Polysorbate 60, hidroxi-etil-cellulóz, akácmézga, tragakantapor, karboxi-metil-cellulóznátriumsó és polioxietilén-szorbitán-monolaurát. A stabilizálószerekre példaként megemlítjük a következőket: polioxietüénnel keményített ricinusolaj, Polysorbate 80, nikotinamid, polioxietüénszorbitán-monolaurát, macrogol, valamint ricinusolaj-zsírsavak etü-észterei. Stabüizálószerként alkalmazható például nátrium-szulfit, nátrium-metabiszulfit, valamint észtertípusú vegyületek. Ilyen stabilizálószer például a 4- hidroxi-benzoesav-metü-észter vagy etü-észter, szorbinsav, fenol, krezol és klór-krezol. A találmány szerinti eljárást az alábbi, nem-korlátozó jellegű kiviteli példákban részletesen ismertetjük. A vékonyréteg kromatográfiás meghatározásokat Kieselgel 60 F 254 szüikagélen (Merck Co., Ltd cég terméke) végeztük. 7. példa CH3Tyr-Gly-Gly- Phe-Leu-Arg-CH3-Arg-D- leu-NHC2H5 előállítása 1. lépés: Boc-D-Leu-NHC2H5 előállítása 25 g Boc-D-Leu-Oh.H20 200 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát -20 °C-ra hűtjük, és az oldathoz 11 ml N-metü-morfolint és 9,56 ml etil-(klórformiát)-ot adunk. Ezután 5 percig állni hagyjuk, majd 12,9 g 70%-os vizes etil-amin-oldatot adunk hozzá, és az elegyet körülbelül -5 °C hőmérsékleten 2 órán át keverjük. Betöményítés után a kapott maradékot etü-acetátban oldjuk, és előbb vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk. Ezután az etü-acetátos oldatot szárazra pároljuk, s így az 1) lépés cím szerinti termékét 24,5 g hozammal kapjuk, olvadáspont: 103-106 °C. Vékonyréteg-kromatogrammon (a következőkben: VRK) a vegyület Rf értéke 0,77 (kifejlesztés etil-acetáttal). [a]D= +20,0° (c= 1, metanol) Elemanalízis a C13H26N2O3 összegképlet alapján: számított: C: 60,44, H: 10,14, N: 10,84% talált: C: 60,42, H: 10,33, N: 10,86%. 2. lépés: Z-CH3Arg(Tos)-D-Leu-NHC2H5 előállítása 1,43 g Z-CH3Arg(Tos)-OH ([a]D= -15° (c=l, dimetil-formamid); P. Quitt és munkatársai /Helv. 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
