203563. lajstromszámú szabadalom • Eljárás opioid-polipeptidek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 203563B

27

28

8. táblázat- 2o " ■.... ■ ~

A példa [a] d VRK: Az aminosav-elemzés eredményei

sorszáma Rf-érték

32.-10,6°

0,63

33.-35,4°

0,48

34.-32,4°

0,68

35.-30,8°

0,51

36.-67,1°

0,63

37.-23,9°

0,51

38.-29,2°

0,56

39.-28,6°

0,58

40.-25,0°

0,70

41.-30,8

0,51

Gly 1,96; Leu 1,05; Phe 1,00; Arg 1,01, Ile 0,99; Gly 1,96; Leu 0,99; Phe 1,00; Arg 0,99; Asp 1,01; Gly 1,95; Leu 1,95; Phe 1,00; Arg 0,99;

Gly 1,93; Leu 1,00; Phe 1,00; Arg 1,00; Glu 1,01; Gly 1,95; Leu 0,97; Phe 1,00; Arg 0,96;

Gly 1,97; Leu 1,01; Phe 1,00; Arg 1,00;

Gly 1,96; Leu 1,01; Phe 1,00; Arg 1,01;

Gly 1,96; Leu 1,98; Phe 1,00; Arg 1,00; Asp 1,06; Gly 1,93; Le 2,01; Phe 2,00; Arg 0,96;

Gly 1,96; Leu 1,97; Phe 1,00; Arg 1,99; Glu 1,01;

Az aminosav-elemzés során csak a Gly, Leu, Phe, Arg, Ile, j^p és Glu arányait számítottuk ki.

Az [a] D érték meghatározása: c= 0,4,0,01 n sósav.

A VRK-n az Rf-értékeket butanol/ecetsav/piridin/víz 15:5:5:8 arányú elegyével való kifejlesztéssel határoztuk meg.

A példákban előállított néhány vegyületet a fentiekben ismert hatástani vizsgálatnak vetettük alá.

9. táblázat

A vizsgálandó vegyület leíró példasorszáma

’’Farokcsipesz’’-módszer ED50, mg/kg i.v.

S.C.

30.

0,7

1,9

31.

0,5

1,2

34.

2,1

0,9

36.

0,2

0,4

38.

1,7

0,6

Dinorfin(l-12)

25,0

10. táblázat

A vizsgálandó

A nyúl ondóelvezetőjén

vegyület leíró

végzett vizsgálat

példa sorszáma

ICV50nanomól

30.

17,8

31.

24,5

36.

11,2

DinorfinA(l-17)

17,4

11. táblázat

A vizsgálandó

’’Farok-Legkisebb

vegyületet

csipesz”halálos

leíró példa-módszer:

dózis

sorszáma

EDso mg/kg

mg/kg

30.

1,9

100

31.

1,2

100

36.

0,4

100

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

35 1. Eljárás az (I) általános képletű polipeptidek és

azok farmakológiai szempontból alkalmas sóinak az előállítására — ahol az (I) általános képletben

R1 és R2 jelentése azonosan hidrogénatom, vagy különböző és jelentésük hidrogénatom és 1 -4 szén- 40 atomos alkücsoport;

A jelentése Gly, D-Ala, Sár, Továbbá D-Cys, ha C jelentése Cys, vagy D-Ser, ha C jelentése Ser;

B jelentése Phe, Phe(pN02), CH3Phe;

C jelentése Leu, CHaLeu, terc-Leu, Met(0);

45 D jelentése Arg, CH3Arg, továbbá homoArg, ha E-F jelentése D-Leu-NH2;

E jelentése Arg, CEfeArg;

F jelentése -NH2, -NH-(l-6 szénatomos)-alkilcsoport, Ile-OH, CH3lle-OH, Asp-OH, ß-Ala-OH, 50 Sar-OH, D-Glu-OH, D-Leu-OH, D-Leu-NH2, DLeu-NH-(l-6 szénatomos)-alkilcsoport, D-Leu- Arg-NH2, D-Leu-Arg-NH-( 1 -4 szénatomos)-alkücsoport, D-Leu-Asp-OH, D-Leu-Phe-OH, D-Glu- Arg-NH2, D-Leu-Arg-D-Glu-OH, CH3Ala-OH, az- 55 zal a megkötéssel, hogy az (I) általános képletű polipeptidben A, B, C, D, E és F egyidejűleg nem jelenthet egy (II) általános képletű L-aminosavból származó csoportot, amelyben R egy aminosav (e) képletű csoport nélküli részét jelenti, azzal jellemezve, 60 hogy az (I) általános képletnek megfelelő kívánt esetben védett aminosavakat kondenzáljuk, adott esetben a Cys-csoportokat tartalmazó vegyületeket oxidáljuk, majd a kapott védett (I) általános képletű vegyületről a védőcsoportokat lehasítjuk és kívánt 65 esetben az így kapott (I) általános képletű vegyületet

15