203563. lajstromszámú szabadalom • Eljárás opioid-polipeptidek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
Hü 203563B Az aminosav-elemzés során csak a Gly, Leu, Phe Arg, Ala, Tyr, Lys. Ser, Cys és Glu arányait számítottuk ki. Az [a] d érték meghatározása: c= 0,4, 0,01 n sósav. A VRK-n az Rt érték butanol/ecetsav/piridin/víz 15:5:5:8 arányú elegyével való kifejezéssel határoztuk meg. 30. példa CtfeTyr- Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-CHaArg-DAla-OH előálítása 1. lépés: Z-CH3Arg(Tos)-D-Ala-OBut előállítása 3,336 g Z-CH3Arg(Tos)OH és 20 ml tetrahidrofurán -30 °C-ra hűtött oldatához 0,77 ml N-metilmorfolint és 0,669 ml etil-(klór-formiát)-ot adunk, az elegyet 5 percig állni hagyjuk, s utána 1,272 g HCl-H-D-Ala-OBut és 1,16 ml N-metil-morfolint 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatának hozzáadása után az elegyet -5 °C körüli hőmérsékleten 2 órán át keverjük. A betöményítés után kapott maradékot etil-acetátban oldjuk, s előbb vizes nátriumhidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk. A szerves fázist szárazra párolva üvegszerű termék fonnájában, 44,16 g hozammal kapjuk az 1. lépés cím szerinti termékét. VRK: Rf-értéke 0,69 (kifejlesztés metanol/kloroform 1:7 arányú elegyével) [a]D -15,5° (c= 1, metanol) Elemanalízis a C29H41N5O7S összegképlet alapján: számított: C: 57,70, H: 6,85, N: 11,60%, talált: C: 57,54, H: 6,59, N: 11,31 %. 2. lépés: Z-ARg(T os)-CH3ARg(T os)-D-Ala-OBut előállítása 2,87 g CH3Arg(Tos)-D-Ala-OBut (amelyet az előbbi 1. lépésben készült termék csontszenes palládium-katalizátor jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezésével állítottunk elő), 3,392 g Z-Arg(Tos)OH és 1,188 g N-hidroxi-benzotriazol 10 ml dimetü-formamiddal készült oldatához jéghűtés közben 1,662 g diciklohexil-karbodiimidet adunk, és a reakcióelegyet hűtőszekrényben 2 napon át keverjük. Az így képződött csapadékot kiszűrjük, a szűrletet betöményítjük, és a maradékot szilikagél-oszlopon kromatográfiával tisztítjuk. Az eluálást metanol és kloroform 1:20 arányú elegyével végezve üvegszerű termék alakjában, 2,04 g hozammal kapjuk a 2. lépés cím szerinti termékét. VRK: Rf-értéke 0,57 (kifejlesztés metanol és kloroform 1:7 arányú elegyével). [a]D -31,6° (c= 1, metanol). Elemanalízis a C42H59N9O10S2.1/2 H2O összegképlet alapján: számított: C: 54,65, H: 6,62, N: 13,66%, talált: C: 54,64, H: 6,48, N: 13,72%. 3. lépés: Z-Leu-Arg(Tos)-CH2Arg(Tos)-Ala-OBut előállítása 0,629 g Z-Leu-OH 15 ml dimetil-formamiddal készült oldatát -20 °C-ra hűtjük, és ehhez az oldathoz 0,261 ml N-metü-morfolint és 0,227 ml etü(ldór-formiát)-ot adunk. Az oldatot 5 percig állni hagyjuk, s utána 1,76 g HCl.H-Arg(Tos)-21 CHaArg(Tos)-D-Ala-OBut (amelyet a 2. lépésben készült termék csontszenes palládium-katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezésével állítottunk elő), 0,356 ml N-metil-morfolin és 15 ml formamid elegyét adjuk hozzá, majd az elegyet -5 °C körüli hőmérsékleten keverjük. A betöményítés után kapott maradékot etil-acetátban oldjuk, és előbb vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk. A szerves oldatot szárazra párolva a 3. lépés cím szerinti termékét 2,11 g hozammal, üvegszerű alakban kapjuk. VRK: Rf-értéke 0,57 (kifejlesztés metanol/kloroform 1:7 arányú elegyével) [a]D -36,2° (c= 1, metanol) Elemanalízis a C48H70N10O11S2 . I/2CH3COOC2H5 összegképlet alapján: számított: C: 56,06, H: 6,96, N: 13,07%, talált: C: 56,02, H: 6,85, N: 13,08%. 4. lépés: Z-Phe -Leu-Arg(Tos)-CH3Arg(Tos)-D-AJa- OBut előállítása 595 mg Z-Phe-OH 15 ml dimetil-formamiddal készült oldatát -20 °C-a hűtjük, 0,219 ml N-metilmorfolint és 0,190 ml etil-(klór-formiát)-ot adunk hozzá, 5 percen át állni hagyjuk, s utána hozzáadjuk 1,68 g HCl.H-Leu-Arg(Tos)-CH3Arg(Tos)-D-Ala- OBut (amelyet a 3. lépés cím szerinti termékének csontszenes palládium-katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezésével kaptunk), 0,299 ml N-metü-morfolin és 15 ml dimetil-formamid elegyét, és a reakcióelegye -5 °C körüli hőmérsékleten 2 órán át keverjük. A betöményítés után kapott maradékot etil-acetátban oldjuk, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk, majd az oldószert ledesztilláljuk és a maradékhoz étert adunk. Az éter dekantálása után kapott maradékot szárazra párolva üvegszerű tennék alakjában 1,87 g hozammal kapjuk a 4. lépés cím szerinti vegyületét. VRK: Rf-értéke 0,61 (kifejlesztés metanol/kloroform 1:7 arányú elegyével) [a]D -34,7° (c= 1, metanol) Elemanalízis a C57H79N11O12S2 . C2H5OC2H5 összegképlet alapján: számított: C: 58,68, H: 7,19, N: 12,34!, talált: C: 58,66, H: 6,83, N: 12,42%. 5. lépés: Boc- CH3Tyr(Cl2Bzl)-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg(Tos)-CH3Arg(Tos)-D-Ala-OBut előállítása 969 mg Boc-CH3Tyr(Cl2Bzl)-Gly-Gly-OH és 12 ml dimetil-formamid -20 °C-ra hűtött oldatához 0,188 ml N-metil-morfolint és 0,163 ml etil-(klórformiát)-ot adunk. Az oldatot 5 percig állni hagyjuk, és utána hozzáadjuk 1,67 g HC1.H-Phe-Leu- Arg(Tos)-CH3Arg(Tos)-A-Ala-OBut (amelyet a 4. lépésben készült vegyület csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében végzett hidrogénezésével kaptunk), és 0,256 ml N-metil-morfolin 15 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd a reakcióelegyet -5 °C körüli hőmérsékleten 2 órán át keverjük. A betöményítés után kapott maradékot etil-acetátban oldjuk, az oldatot előbb vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk, a szerves fázisból az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a lepárlási maradékot metanol és éter elegyével kezeljük. így szilárd alakban 2,196 g hozammal kap22 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
