203559. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-dezoxi-nojirimicin-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 Hü 203 539 B 2 keverjük szobahőmérsékleten. Vizes ammónium-kloridos tetrahidrofuránnal végzett hidrolízis után az oldószereket csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot vízzel hígítjuk és éterrel mossuk háromszor. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrés és csökkentett nyomáson való bepárlás után olajat kapunk. Szilikagéles gyors folyadékkromatográfia után (eluens: etü-acetát és hexán 20:80 arányú elegye) megkapjuk a kívánt metü-5-azido-2,3,6-tri(0-benzü)-5-dezoxi-D-glükofuranozidot színtelen olaj formájában. Termelés: 10,88 g, 97%. 15. példa 5-Azido-2,3,6-tri-(0-benzil-5-dezoxi-D-glilko furanóz 10,8 g (22,2 mmól) metü-5-azido-2,3,6-tri-(0-benzil) -5-dezoxi-D-glükofuranozidot szobahőmérsékleten 20 ml tetrahidiofuránban feloldunk. Az oldatot -10 °C-ra hűtjük és cseppenként 120 ml trifluorecetsavat, majd 20 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet 0 *C- on 24 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson melegítés nélkül bepároljuk. A maradékot éterben felvesszük és vízzel mossuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. Szilikagéles gyors folyadékkromatográfia után (eluens: etü-acetát és hexán 20:80 arányú elegye) 5-azidD-2,3,6-tri-0-benzil-5-dezoxi-D-glükofuranózt kapunk színtelen olaj formájában. Termelés: 9,63 g, 90%. 16. példa 5-Azido-2,3,5-tri-(0-benzil)-5-dezoxi-D-glilkonsav- y-lateon 9,36 g (20 mmól) laktol-5-azido-2,3,6-tri-(0-benzil)-5-dezoxi-D-glükofuranóz 240 ml acetonban készült, 0 °C-ra hűtött oldatához 11,5 ml Jones reagenst adunk cseppeoként, amíg az elegy színe narancssárgára nem változik. A Jones reagens feleslegét 0,5 ml 2-propanollal elbontjuk, s az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük és éterrel extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson olajig koncentráljuk. Szüikagéles gyors folyadékkromatográfia után (elusens: etü-acetát és hexán 1:9 arányú elegye) megkapjuk az 5-azido-2,3,6-tri-(0-benzü)-5- dezoxi-D-glflkonsav y-laktont. 17. példa 2,3,6-Tri-(Q-benzil)-5-dezoxi-D-glükonsav- A- laktám 8,16 g (17 mmól) lakton 5-azido-2,3,6-tri-(0-benzü)-5-dezoxi-Dijlükonsav-y-lakton 180 ml etanolban készült oldatához 1,7 g Lindlar katalizátort adunk. Az elegyet atmoszférikus nyomáson 24 órán át hidrogénezzük. Szűrés és csökkentett nyomáson való bepárlás után egy olajat kapunk, amit hexán és éter elegyéből átkristályosítunk. A cím szerinti vegyületet fehér kristályos anyag fqrmá jában kapjuk meg. Termelés: *1,4 g, 96%. Olvadáspont: 85-85,5 ’C. 18. példa Metil-2,3,6-tri-( 0-benzil)-4-ciano-4-dezoxl~ cc- D-glükopiranozid 3 g (6,07 mmól) metü-2,3,6-tri-(0-benzü)-4-0-trifluor-metü-szulfonü-a-D-galaktopiranozid és 6,51 g (24,8 mmól) tetra-(n-butü)-ammónium-cianid keverékét 60 ml etanolmentes kloroformban melegítjük nitrogén atmoszférában 24 óra hosszat. A reakciódegyet metüén-kloriddal hígítjuk, kétszer mossuk vízzel. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson olajig koncentráljuk. Szüikagéles gyors folyadékkromatográfia után (hexán és etü-acetát grádiens-elegye) megkapjuk a várt nitrit, a ttxetü-2,3,6-tri-(0-benzü)-4-ciano-4-dezoxi-a -D- glükopiranozidot olaj formájában. 19. példa Metil-2,3,6-tri-( 0-benzil)-4-dezoxi-4-fomúl- a-D-glükopiranozid 1,75 g (3,7 mmól) metü-2,3,6-tri-(0-benzü)-4-ciaoo-4-dezoxi-a-D-glükopiranozid 10 ml száraz tetrahidsafuránban készült oldatához cseppenként, - 78 "C-on diizobutfl-alumínium-hidrid 1,2 mólos n-hexános oldatát adjuk (3,1 ml). Az elegyet -78 "C-on 3 órán át keverjük argon atmoszférában, 2 ml metanolt adunk hozzá, majd 0 ‘C-ra hűtjük. Ezután az oldószerekét csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, 50 ml étert és 40 ml 0,1 N vizes sósavat adunkhozzá, végül az elegyet 0 *C-on 1 órán át keverjük. Dekantálás után a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson koncentráljuk. Ily módon megkapjuk a kívánt aldehidet, a metfl-2,3,6-tri-(0- benzüj-i-dezoxi-d-formü-a-D-glükopiranozidot olaj f ormában, melyet tisztítás nélkül használunk tovább. 20. példa Metil-2,3,6-tri-( 0-bemil)-4-dezoxi-4-hidroximetil- a-D-glükopiranozid Az előző példában előáüított aldehid, a metü-2,3,6- tri-(0-benzil)-4-dezoxi-4-formü-a-D-glükopiranozid 1,7 g-ját (3,57 mmól) 15 ml etanolban feloldjuk. Az oldatot 0 'C-ra hűtjük és részletekben 0,068 g (1,8 mmól) szilárd nátrium-bórhidridet adunk hozzá. Az elegyet 0 'C-on 1 órán át keverjük, ezután 0,4 ml ecetsavat adunk hozzá és az oldószereket csökkentett nyomáson dpárologtatjuk. A maradékot etü-acetátban f elvesszük és telített vizes nátrium-hidrogénkarbonáttal, majd telített sósvízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökken, tett nyomáson olajig koncentráljuk. Szüikagéles gyors folyadékkromatográfia után (eluens: hexán és etüacetát gjrádiens elegye) megkapjuk a kívánt alkoholos metü-2,3,6-trí-(0-benzü)-4-dezoxi-4-hidroxi-metü-a -D-glükppiranozidot olaj formában. 21. jfflda Metifr2,3,6-tri-(O-benzil) -4-dezaú~4-tnfluor -medl-tzulfonil-oximetil- a-D-glilkopiranozid 5 10 16 20 26 30 36 40 45 50 65 60 6
