203559. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-dezoxi-nojirimicin-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 Hü 203 559 B 2 végzett gyors folyadékkromatográfia (eluens: metanol/kloroforra/víz 50:50:4 arányú elegye) után megkapjuk a várt 1,5-didezoxi-l ,5-/(6-dezoxi-1 -O-metil- 6-a-D-glükopiranozil)-imino/-D-glucitot, hab formájában. Termelés: 0,13 g, 52%. Rf- 0,52 (szilikagél, etanol/víz 80:20 térf/térf). 5. példa Metil-2,3,4rtri-(0-bettzil)-6,7-didezoxi- a -gliikohept-6-enopiranozid 1,05 ml (17,22 mmól) oxalil-klorid 40 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatához -78 *C-on 1,3 ml (18,04 mmál) száraz dimetü-szulfoxidot adunk cseppenként, majd 35 percig keverjük - 35 *C-on. A reakcióelegyet újra -78 "C-ra hűtjük és 20 ml tetrahidrofuránban oldott, 6 g (16,4 mmól) metü-2,3,4-tri-(0- benzil)-a-D-glükopiranozidot adunk hozzá, majd az elegyet 15 percig keverjük -35 “C-on, ezután 11,5 ml (82,65 mmól) trietil-amint adunk hozzá és 1 órán át keverjük -35 °C-on. Ezt az aldehidet tisztítás és izolálás nélkül használjuk az alábbi Wittig reakcióban. 700 ml tetrahidrofuránban szuszpendált, 11,7 g (32,8 mmól) száraz trifenil-metü-foszfónium-bromidhoz -78 *C-on, cseppenként n-butü-lítium 1,42 mólos hexános oldatát (23 ml, 32,66 mmól) adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegítjük és 1,5 órán át keverjük. Ezután az elegyet lehűtjük 0 "C-ra és 3,68 g (32,8 mmól) kálium-terc-butüátot, valamint 3 ml (31,8 mmól) száraz terc-butü-alkoholt adunk hozzá. Ezt az elegyet újra keverjük 30 percig, szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet -78 *C-ra hűtjük és az előzőekben készített aldehid tetrahidrofurános oldatát adjuk hozzá cseppenként. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegítjük és 2 órán át keverjük. Ammónium-klorid telített vizes oldatát és az oldószereket csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot éterben feloldjuk és vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson barna olajig bepároljuk. Szüikagéles gyors folyadékkromatográfia után (eluens: etüacetát/toluol 4:96 arányú elegye) megkapjuk a várt metü-2,3,4-tri-(0-benzil)-6,7-didezoxi-a- D-glükohept-6-enopiranozidot, amelyet hexánból átkristályosítunk. Termelés: 3,26 g, 55%. Olvadáspont: 46-47 *C. 6 * * * * 6. példa Metil-2,3,4-tri-(0-benzil)-6-dezoxi- a- D-glüko-heptopiranozld 0,878 g (2,43 mmól) 2,3,4-tri-(0-benzü-6,7-didezoxi-a-D-glükohept-6-enopiranozid száraz tetrahidrofuránban (5 ml) készült oldatához 10 mólos metüszulfidos borán oldatot (0,24 ml, 2,4 mmól) adunk 0 'C-on, nitrogén atmoszférában. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A borán feleslegét 1 ml etanollal elbontjuk, az elegyet 0 'C-ra hűtjük és 0,3 ml 30%-os hidrogén-peroxidot adunk hozzá. Ezt követően a reakcióelegyet vízzel hígítjuk és háromszor extraháljuk éterrel. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson olajig bepároljuk. Szüikágélen végzett gyors folyadékkromatográfia (eluens etil-acetát/hexán 1:1 arányú elegye) után megkapjuk a várt alkoholos metü- 2,3,4-tri-(0-benzü)-6-dezoxi-a- glükoheptopiranozidot, amelyet hexánból kristályosítunk. Termelés: 0,414 g, 45%. Olvadáspont: 50-53 *C. 7. példa Metil-2,3,4-tri-(0-benzil)-6-dezoxi-7-0-metil- sZMlfonil- a-D-gliikoheptcpiranozid 0,30 g (0,83 mmól) metü-2,3,4-tri-(0-benzü)-6-dezoxi-a-D-glükoheptopiranozid 10 ml száraz metilénkloridban készült oldatáhozO,2 ml(l,43 mmól) trietilamint adunk. Ezután az oldatot -10 'C-ra hűtjük és 0,08 ml (1 mmól) mezü-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 15 percig keverjük -10 *C-on, majd hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre. Ezután a reakcióelegyet háromszor mossuk vízzel. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson sárga olajig koncentráljuk. Szilikagéles gyors folyadékkromatográfia (eluens etU-acetát és hexán 40:60 arányú elegye) után megkapjuk a várt mezilátot a metü-2,3,4-tri-(0-benzfl)-6-dezoxi-7-0-metilszulfonü-a-D-glükoheptopiranozidot olaj formában. Termelés: 0,30 g, 91%. 8. példa Metil-2,3,4-tri-(O-benzil-6,7-didezoxi-7-jód- a- D-gliíkpheptopiranozid 0,38 g (0,83 mmól) metü-2,3,4-tri-(0-benzU)-6-dezoxi-7-O-metil-szulfonü-D-glükoheptopiranozid 5 ml éterben készült oldatához 0 'C-on 6,7 ml, 0,375 mólos magnézium-jodid oldatot adunk. Az elegyet 15 percig keverjük 0 'C-on. Amagnézium-jodid felesleget vízzel elhidrolizáljuk. A reakcióelegyet nátriumtioszulfáttal és vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson olajig koncentráljuk. Szilikagéles gyors folyadékkromatográfia (eluens etil-acetát/hexán 2:8 arányú elegye) után megkapjuk a várt jodidot a metü-2,3,4-tri-(0-benzü)- 6,7-didezoxi-7-jód-a-D-glükoheptopiranozidot, amelyet hexánból kristályosítunk. Termelés: 0,368 g, 91%. Olvadáspont: 66-68 *C. 9. példa 2,3,6-Tri-(0-benzil)-l,5-didezoxi-l,5-/(2,3,4-t ri~(0-benziI)-6,7-didezoxi-l-0-metil~7- a -gltikoheptopiranozil)-imino/-D-glucit 0,338 g (0,69 mmól) 2,3,4-tri-(0-benzil)-6,7-dide- Zoxi-7-jód-a-D-glükoheptopiranozid és 0,1 g (0,23 mmól) 2,3,6-tri-(0-benzil)-l ,5-didezoxi-1,5- imino-D-glucit 3 ml száraz dimetil-formamidban készült oldatát 80 'C-ra melegítve tartjuk egy éjszakán át, 0,127 g (0,92 mmól) száraz kálium-karbonáttal együtt. A dimetü-formamidot csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot etü-acetátban felvesz-5 10 16 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
