203556. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenollal helyettesített geminális difoszfonátszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 556 B 2 1,42 g (4,75 mmól) 3,5-di(terc-butU)-4-hidroxi-benzil-bromidot 5 ml tetrahidrofuránban, és az elegyet 4 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, az elegy feldolgozásával (szilícium-dioxid, kloroform és metanol 95:5 térfogatarányú elegye) 0,9 g (1,7 mmól, 36%) cím szerinti terméket kapunk. Op.: 107-110 'C. IR (fűm): 3400 cm*1: OH; 2850: alifás C-H; 1440: t-butil; 1240: P-O; 1040:P-O-C. NMR-spektrum (CDC13): 8- 7,15 (m, 2H): aromás H; 5,1 (s, 1H): OH; 4,2-4,04 (m, 8H): O-CH2-CH3; 3,2 (két d, J-12 és 16 Hz, 2H): Ph-Qk-CP* 2,1-1,9 (m, 2H): -C(P2)-CH2-CH3; 1,45 (s, 18H): t-C^; 1,3- 1,15 (több t, J-7Hz, 15H): -C/P^-CH^CHg + OCHoCHi. 19. példa (20. vegyidet) Tetraetil-7-[3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi-fenil-tio]-heptilidén-l,l-difoszfonát Tetraetil-7-bróm-heptilidén-l,l-difoszfonátot állítunk elő nátrium-tetraetil-metilén-difoszfonát és 1,6-dibróm-hexán reagáltatásával. 4,2 mmól 3,5-di(terc-butü)-4-hidroxi-fenü-merkaptán-nátriumsó 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát hozzáadjuk 1,89 g (4,2 mmól) tetraetil-7- bróm-heptilidén-l,l-difoszfonát 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Hidrolízis után az elegyet dietü-éterrel extraháljuk, a nyers terméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (szilícium-dioxid, kloroform és metanol 95:5 térfogatarányú elegye), így 1,6 g (2,63 mmól, 62%) cím szerinti terméket kapunk. IR (film): 3400 cm'1: OH; 2940: alifás C-H; 1430: t-C4H9; 1250: P-O; 1030+980: P-O-C. MS: (m/e): 608 (M+), 371,288 (100%), 152. 20. példa (24. vegyidet) 2-[3,5-Di(terc-butil)-4-hidroxi-fenil]-etilidén-l,l-bisz(2-oxo-l,3,2-dioxafoszforinán) Tetraetil-2-[3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi-fenil]-etilidén-l,l-difoszfonátot bróm-trimetü-szüánnal kezelünk, így a megfelelő tetrakisz(trimetil-szilil)-difoszfonátot kapjuk. Az utóbbi vegyületet foszfor-pentakloriddal reagáltatjuk szén-tetrakloridban T. Morita és munkatársai által a Chemistry Letters 435-438, (1980) helyen ismertetett reakciókörülmények között, így 2-[3,5-di(terc-butü)-4-hidroxi-fenü]-etilidén-l.l-difoszfonü-tetrakloridot kapunk. 7,86 g (78 mmól) trietil-amin 80 ml dioxánnal készült, 55 *C-on tartott oldatához hozzáadjuk 9,0 g (19 mmól) fenti difoszfonil-tetraklorid 40 ml dioxánnal készült oldatánnal készült oldatát párhuzamosan 2,90 g (38 mmól) 1,3-propán-diol 40 ml dioxánnal készült oldatával. A reakcióelegyet az adagolás befejezése után 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A kicsapódott trietil-amin-hidrokloridot leszűrjük, és a szűrletet oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (szilícium-dioxid, kloroform és metanol 85:5 térfogatarányú elegye). így 1,35 g (2,9 mmól, 15%) cím szerinti terméket kapunk. o.p.: 175-176 *G IR(KBr): 3400,1430,1260 (P-O), 1040 (P-O-C). MS (m-e)+- 474 (M+), 353 (100%, MP03(C3H6)2)+. NMR-spektrum (CDC13): 6- 7,25 és 7,1 (m, 2H): aromás H; 5,1 (s, 1H): OH; 4,45,4,3 és 4,1 (3m, 8H): P-O-íCHj)-; 3,26 (d x t, J-6 és 17Hz, 2H): Ph-CHj-; 2,80 (t x t, J-7 és 23Hz, lH):Ph-CH2-CH; l,4(s, 18H): t-C4H9. 21. példa (43. vegyidet) Tetraetü-4-[3,5-di(terc-butü)-4-hidroxi-fenü]-l, 3-butadienilidén-l, 1 -difoszfonát 3,14 g (0,017 mmól) titán-tetrakloridot csepegtetünk nitrogénatmoszférában 40 ml, jégfürdőn hűtött vízmentes tetrahidrofuránhoz. Egymás után hozzáadunk 2,15 g (0,008 mól) 3,5-di(terc-butü)-4-hidroxicinnamaldehidet, 2,39 g (0,008 mól) tetraetü-metiléndifoszfonátot és 3,25 g (0,033 mól) metil-morfolint. Az elegyet további 1 óra hosszat jégfürdőn tartjuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és így tartjuk egy éjszakán át. Ezután hozzáadunk 50 ml vizet, és a kapott elegyet 3 x 50 ml etil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisoka t3 x 50 ml sósvízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (szilícium-dioxid, kloroform és metanol 95:5 térfogatarányú elegye), így 3,6 g (0,0068 mól, 82%) cím szerinti terméket kapunk, amelyet acetonból átkristályosítunk, így 2,1 g (0,0040 mól, 48%) tiszta terméket kapunk. O.p.: 141-143 'C (mélypiros). IR(KBr): 3360 cm"1: OH; 1600,1550 és 1530: C-C; 1420 és 1430: t-C4H9; 1200: P-O; 1020: P-O-C. MS: m/e: 530 (M+), 515 (M-Me), 393 (M-PO^t^. NMR-spektrum (CDC13): 8= 8,05-7,7 (több m, 2H): C-CH-CH-C; 7,04 (d, J-15Hz, 1H): Ph-CH-C; 5,6 (s, 1H): OH; 4,2 (m, 8H): P-O-CI^CH^ 1,45 (s, 18H): t- C^9; 1,35 (t, J-7Hz, 12H):P-0-CH2CH3. 22. példa (45. vegyidet) Dietü-2-[3,5-di(terc-butü)-4-hidroxi-fenü]-l-(2-oxo-l,3,2-dioxafoszforin-2-ü)-etenil-l-foszfonát Dietil-(2-oxo-l,3,2-dioxafoszforin-2-U)-metüfoszfonátot állítunk elő trietü-foszfit és 2-klór-metü- 2-oxo-l ,3,2-dioxafoszforinán Arbuzov-reakciójával. (IR: 1260 és 1030 cm"1). A6. példa szerinti, dietfl-2-(oxo-l,3,2-dioxafoszforin-2-ü)-metü-foszfonátot alkalmazva a cím szerinti terméket kapjuk 63%-os kitermeléssel oszlopkromatográfiás tisztítás után, olaj formájában. IR (film): 3450 cm"1,1570 (C-C), 1420,1260,1030 (P-O-C). MS: 488 (M+), 367 (M-P03Et2)+, 351 (MP03(CH2)3)+, 57 (t-Bu). NMR-spektrum (CDC13): 8- 8,2 (d x d, J-30 és 48Hz, 1H): Ph-CH-CP2; 7,75 (m, 2H): aromás H; 5,65 (m, 1H): OH; 4,3-4,0 (több m, 8H): P-0-CI^-CH3 és P-0-CH2-(CH2)2; 2,1-1,6 (több m, 2H): P-0-CH2- CH2-CH2; 1,4 (s, 18H): t-C4H9; 1,4 (t, J-7Hz): P-OCH2-CH3. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
