203556. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenollal helyettesített geminális difoszfonátszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 Hü 203 556 B 2 rát etanollal készült oldatához, és az elegyet 90 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az etanolos oldatot bepároljuk, és a maradékot 2,5 n sósav és dietil-éter között megosztjuk. A szerves fázis bepárolásával olajos maradékot kapunk, amelyet rövidutas desztülációval tisztítunk, így 9,9 g (87%) cím szerinti terméket kapunk. f.p.: 190 *06,67 Pa. Elemanalízis a összegképlet alapján: számított: C: 54,30, H: 8,25,13,34%, talált: C: 54,04, H: 8,15, P: 12,94%. ÍR (film): 3400 cm’1: OH; 2850: alifás C-H; 1240: P-O; 1060:P-0-C. NMR-spektrum (CDCI3): 8- 7,0-6,9 (m, 2H): aromás H; 4,2-4,05 (m, 8H): P-O-QJ2-CH3; 3,14 (d x t, J-6 és 18Hz, 2H): Ph-CB^; 2,6 (t x t, J-6 és 24Hz, 1H): Ph-CH,-CH; 2,2 (s, 3H): CH,; 1,4 (s, 9H): T-QHq; ia5(22xI,Í2H):P-0-0H2-(^. 9. példa (4. vegyület) Tetraetü-2-[3,5-di(terc-butü)-4-hidroxi-fenü]-eti lidén-l,l-difoszfonát 25,3 g (50 mmól tetraetil-2-[3,5-di(terc-butil)-4- hidroxi-fenü]-etinilidén-l,l-difoszfonát (33. vegyület) 80 ml etanollal készült oldatát nitrogénatmoszférában hozzáadjuk 3,3 g (150 mmól) lítium-bór-hidrid 250 ml etanollal készült szuszpenziójához és az elegyet 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot dietil-éterrel felvesszük. Az éteres fázist 10%-os sósavval, majd vízzel pH- 6 értékig mossuk, majd magnéziumszulfáton megszárítjuk. Az éteres oldat bepárlásával 24 g (47 mmól, 95%) cím szerinti terméket kapunk. A 33. vegyillet redukcióját katalitikus hidrogénezéssel is végezhetjük. 1 g (2 mmól) 33. vegyület és 20 mg 10% palládiumtartalmú aktívszén (10% Pd/C) 50 ml ecetsavval készült elegyét szobahőmérsékleten, 147,2 kPa nyomáson 16 óra hosszat hidrogénezzük. Ezután a katalizátort leszűrjük, az oldószert lepároljuk, és így 1,0 g (2 mmól, 100%) cím szerinti terméket kapunk. Ugyanüyen jó eredménnyel használhatunk platinatartalmú aktívszenet (10% Pd/C). 1 g ( 2 mmól) 33. vegyület és 20 mg 10% Pt/C50 ml ecetsavval készült elegyét szobahőmérsékleten 117,8 kPa-on 16 óa hosszat hidrogénezzük. Az elegy feldolgozása után 1 g (2 mmól, 100%) 4. vegyületet kapunk. A kapott termék fizikai és spektroszkópiai adatai megegyeznek a 3. példa szerinti vegyületével. 10. példa (8. vegyület) 2-[3,5-Di(terc-butü)-4-hidroxi-fenü]-etüidén-1,1 -difoszfonsav Vízmentes körülmények között 5 ml (38,6 mmól) trimetü-bróm-szüánt cseppenként hozzáadunk 1,95 g (3,86 mmól) tetraetil-2-[3,5-di(terc-butü)-4-hidroxifenfl]-etüidén-l,l-difoszfonát 10 ml szén-tetrakloriddal készült oldatához. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 óra hosszat keverjük. A trimetil-bróm-szüán fölöslegét ledesztüláljuk, a maradékot 20 ml vízzel 2 óra hosszat kezeljük. A vizes oldat bepárlásával 1,43 g (3,6 mól, 94%) cím szerinti terméket kapunk. o.p.: 177-178 *C. IR (KBr): 3600 cm’1: OH; 3000-2500: P-O-H; 1430:t-C4H9; 1200: P-O. A 8. vegyületet sósavas hidrolízissel is előállíthatjuk. 2.5 g (50 mmól) 4. vegyület 10 ml 37%-os sósavval készült elegyét 16 óra hosszat 115 *C-on hevítjük. Szárazra párlás után 1,9 g (4,8 mmól, 96%) cím szerinti terméket kapunk. 11. példa (10. vegyület) Tetrametü-2-[3,5-di(terc-butü)-4-hidroxi-fenU]etüidén-l,l-difoszfonát 3.5 g (8,9 mmól) 2-[3,5-di(terc-butü)-4-hidroxi-fenü]-etUidén-l,l-difoszfonsav és 10 g (94 mmól) trimetü-ortoformiát elegyét 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A képződött metü-formiátot és metanolt ledesztilláljuk. 10 g (94 mmól) friss trimetüortoformiátot adunk az elegyhez, és további 1 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A reagens fölöslegét eltávolítjuk, és az elegyet rövidúton desztilláljuk (200 *C, 6,67 Pa), így 2,5 g (65%) cím szerinti terméket kapunk. o.p.: 77-78 *C. IR (KBr): 3400 cm’1:0-H; 2850: alifás C-H; 1430: t-butil; 1245: P-O; 1185:P-0-Me; 1030:P-O-C. NMR-spektrum (CDCI3): 8- 7,25 és 7,05 (m, 2H): aromás H; 5,0 (s, 1H): OH; 3,7-3,65 (két d, J-llHz, 12H): P-O-CH3; 3,1 (t x d, J-6 és 17Hz, 2H): Ph-CH^ 2,6 (t x t, J-6 és 24Hz, 1H): Ph-O^-CH; 1,35 (s, 18H): t-C^. 12. példa (15. vegyület) Tetraetfl-l-[3,5-di(terc-butil)-4-metoxi-fenil]propilidén-2,2-difoszfonát 500 mg (1 mmól) tetraetü-2-[3,5-di(terc-butü)-4- hidroxi-fenilj-etilidén-1,1 -difoszfonátot hozzáadunk 40 mg (1,3 mmól) 80%-os nátrium-hidrid 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához. Ezután hozzáadunk 1,3 ml (6 mmól) metü-jodidot, és a reakcíóelegyet 16 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután dietü-éterrel és vízzel extraháljuk, a szerves fázist megszárítjuk, és bepároljuk. Oszlopkromatográfiás tisztítással (szüícium-dioxid, kloroform és metanol 95:5 térfogatarányú elegye) 440 mg (0,84 mmól, 84%) cím szerinti terméket kapunk. IR: 2980 cm’1: alifás C-H; 1240: P-O; 1030: P-OC. MS: 534 (M+), 397 (100%, M-PO^t^, 233. 13. példa (41. vegyület) Tetraetü-2-[3,5-di(terc-butü)-4-acetoxi-fenü]-e-tenilidén-l,l-difoszfonát 3 g (6 mmól) tetraetil-2-[3,5-di(terc-butü)-4-hidroxi-fenil]-etenilidén-l,l-difoszfonát és katalitikus mennyiségű (50 mg) kénsav 3 g ecetsavanhidriddel készült elegyét 3 óra hosszat 80 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet jégre öntjük, és dietü-éterrel extrahál5 10 16 20 25 30 36 40 45 60 65 60 6
