203556. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenollal helyettesített geminális difoszfonátszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 556 B 2 a szokásos zselé alapba keverve készíthetünk kúpokat. SZABADALMI IGéNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű fenollal helyettesített difoszfonát-származékok előállítására, ahol Zl, Z2, Z3 és Z4 jelentése azonos vagy eltérő, éspedig OR, ahol R jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkücsoport, OM, ahol M jelentése alkáli- vagy alkáliföldfémion, NR^, ahol R jelentése a fenti, Z1 és Z2, illetve Z3 és Z4 együttesen 2-8 szénatomos alküidén-dioxi-gyűrűt alkothat, X1 ésX2 jelentése azonos vagy eltérő, éspedig hidrogén-, halogénatom, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó alkü- vagy alkoxicsoport, X3 jelentése hidrogénatom, R1 alkil-, -COR1 acilcsoport, ahol R1 jelentése 1-4 szénatomos alkücsoport, X30 és X1 vagy X30 és X2 együttesen egy 1-4 szénatomos alkilidén-dioxi-gyűrűt alkothat, A jelentése -(CH2)n-, -S- -SO2-, S(CH2)n-> - (CH-CH^-CCH^j-CH-, ahol n értéke 1-6, k értéke 0 vagy 1, és d értéke 0, B jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkücsoport, t értéke 0 vagy 1, azzal a megkötéssel, hogy t értéke csak akkor 0, ha A jelentése -(CH-CH^-CH- csoport, ahol k és d jelentése a fenti, azzal jellemezve, a) egy (TV) általános képletű aldehidet egy (V) általános képletű difoszfonáttal reagáltatunk titán-tetraklorid és tercier-amin jelenlétében aprotikus oldószerben, 0 °C és 30 ‘C közötti hőmérsékleten és kívánt esetben a kapott (Tb) általános képletű fenollal helyettesített alkenüén-difoszfonátot redukáljuk, vagy b) egy (II) általános képletű vegyületet, ahol Y jelentése Q, Br vagy (a) képletű csoport, egy (Hl) általános képletű difoszfonáttal reagáltatunk bázis jelenlétében, vagy c) egy (VI) általános képletű tiofenolt egy (VIII) általános képletű bróm-alldlidén-difoszfonáttal reagáltatunk bázis jelenlétében, vagy d) egy (VI) általános képletű tiofenolt egy (IX) általános képletű alkenüidén-difoszfonáttal reagáltatunk egy gyökképző iniciálószer, előnyösen diben:-,..-peroxid jelenlétében, ahol a (II), (HI), (TV), (V), (VI), (VIII) ábrák szerinti vegyületek helyettesítőinek jelentése a tárgyi kör szerinti, vagy e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Z1, Z2, Z3 és Z4 jelentése hidroxücsoport, olyan (I) általános képletű difoszfonát-észtereket, ahol Z \ Z2, Z3 és Z4 jelentése etoxiesoport, az elegy forráspontjának hőmérsékletén koncentrált sósavval hidrolizálunk, vagy bróm-trimetü-szflánnal, majd vízzel kezelünk, vagy f) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Z1, Z2, Z3 és Z4 jelentése jelentése metoxiesoport, olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol Z1, Z2, Z3 és Z4 jelentése hidroxücsoport, az elegy forráspontjának hőmérsékletén trimetü-ortoformiáttal kezelünk, vagy g) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Z1, Z2, Uletve Z3 és Z4 együttesen 2-8 szénatomos alkilidén-dioxi-gyűrűt alkot, olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol Z1, Z2, Z3 és Z4 jelentése etoxiesoport, trimetü-bróm-szüánnal, majd foszfqrpentakloriddal, és végül tercier-amin jelenlétében egy diollal reagáltatunk poláros oldószerben, előnyösen dioxánban, 20 *C és 100 "C közöttihőmérséldeten, vagy h) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol A jelentése -S02(CH2)n-, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol A jelentése -S-(CH2)n_ m_ ldór-perbenzoesav vagy kálium-hidrogéa-perszuífát segítségével oxidálunk, vagy i) olyan (I) általános képletű vegyületek előáüítására, ahol X3 jelentése 1-4 szénatomos alkücsoport, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol X3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkü-jodiddal alkflezünk.vagy j) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, aholX3 jelentése 1-4 szénatomos alkanoü-oxi-csoport, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol X3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkanoüezőszerrel acüezünk, és kívánt esetben gyógyszerészetfleg elfogadható sót képzünk az (I) általános képletű vegyületből. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jel l emezve, hogy katalizátorként titán-tetrakloridot, tercieraminként piridint vagy metü-morfolint és aprotikus oldószerként tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetoxi-etánt, szén-tetraldoridot vagy ezek elegyét alkalmazzuk. 3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás olyan (la) általános képletű vegyületek előáüítására, ahol A jelentése -(CH=CH)k-(CH2)(j-CH2-, azzal jellemezve, hogy az (Ib) általános képletű vegyületek vinüidén-difoszfonát kettőskötését komplex hibrid, előnyösen nátrium-bórhidrid vagy lítium-bór-hidrid segítségével, etanolban vagy metanolban, -15 *C és 25 ’C közötti hőmérsékleten szelektíven redukáljuk. 4. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás olyan (la) általános képletű vegyületek előáüítására, ahol A jelentése -(CH-CH)k-(CH2)d-CH2-, azzal jellemezve, hogy az (Ib) általános képletű vegyületek kettőskötéseit komplex hidrid, előnyösen nátrium-bór-hidrid vagy lítiumbór-hidrid fölöslegével etanolban vagy metanolban 30 *C és 80 °C közötti hőmérsékleten teljesen redukáljuk. 5. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás olyan (la) általános képletű vegyületek előáüítására, ahol A jelentése -(CH-CH)k-(CH2)d-CH2-, azzal jellemezve, hogy az (Ib) általános képletű vegyületek kettős kötéseit katalitikus hidrogénezéssel, hidrogéngáz segítségével aktívszénen abszorbeált paüádium vagy platina katalizátor jelenlétében, poláros oldószerben, előnyösen metanolban, etanolban, dimetoxi-etánban, dioxánban, tetrahidrofuránban vagy ecetsavban szobahőmérsékleten 1-4 atm nyomáson teljesen redukáljuk. 6. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jeliemezve, hogy a (ül) általános képletű vegyület helyben, egy bázis, előnyösen nátrium-hidrid segítségével készített anionját egy (II) általános képletű halogeniddel, ahol Y jelentése klór- vagy brómatom, egy aprotikus oldószer6 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 13
