203555. lajstromszámú szabadalom • Eljárás glicero-foszfo-kolin- és glicero-foszfo-etanol-amin-származékok előállítására
1 HU 203 555 B 2 A találmány tárgya eljárás az sn-giicero-3-foszfo-kolin és az sn-glicero-3-foszfo-etanol-amin új, trifenümetü-származékainak előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek a kémiailag definiált enantiomer-tiszta, olyan 1,2-diacü-sn-glicero- 3-foszfokolinok és l,2-diacü-sn-glicero-3-foszfo-etanol-aminok szintézisének fontos közbenső termékei, amelyek a glicerin 1- és 2-helyzetében egymástól függetlenül, különböző alcsoportokkal szubsztituáltak. Azok a kémiaüag definiált foszfatidil-kolinok és foszfatidü-etanol-aminok, amelyek a glicerin 1- és 2- helyzetében egymástól eltérő acücsoportokat tartalmaznak, a technika eddig ismert állása szerint csupán soklépcsős totálszintézissel vagy olyan, drága félszintetikus eljárással állíthatók elő, amelyek enzimek alkalmazását és karbonsavak nagy feleslegét igénylik. A technika állásának erre vonatkozó részét H. Eibl két összefoglaló közleménye ismerteti, a Chem. Phys, Lipids, 26. kötet (1980) 405-429. oldalain, valamint az Angewandte Chemie, 96. kötet (1984) 247-262 oldalain. Ezen vegyesen szubsztituált foszfatidil-kolinok és foszfatidil-etanol-aminok szintézise, üzemi méretekben, az eddig ismert eljárásokkal, valamint az ennek során alkalmazott kiindulási- és közbenső termékekkel, a gyakorlatban nem használható. Ezért a találmányunknak az volt a célkitűzése, hogy egyszerű és könnyen hozzáférhető kiindulási anyagokból eljárást találjunk olyan új közbenső termékek előállítására, amelyekkel vegyesen szubsztituált, enantiomer-tiszta, kémiaüag definiált szerkezetű 1,2- diadl-sn-glicero-3-foszfo-kolinok és 1,2-diacü-snglicero-3-foszfo-etanol-aminok üzemi méretekben, gazdaságosan és időt megtakarító módon állíthatók elő. Ezt a feladatot jelen találmánnyal nem várt egyszerű és hatásos módon tudtuk megoldani. Ennek megfelelően a találmány tárgya eljárás az sn-glicero-3-foszfo-kolin és az sn-glicero-3-foszfoetanol-amin (I) általános képletű új trifenü-metüszármazékainak előállítására, a képletben T jelentése adott esetben 1-6 szénatomos alkücsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált trifenü-metü-csoportot, és Rj, R2, R3 jelentése azonos és egyenként metücsoportot képvisel vagy eltérő, amikoris az Rj, R2 és R3 közül két szubsztituens mindig hidrogénatomot jelent és a harmadik helyettesítő egy adott esetben 1 -6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált trifenü-metü-csoportot képvisel. A találmány szerinti eljárást az jeüemzi, hogy valamely (II) általános képletű sn-glicero-3-foszfo-kolint vagy sn-glicero-3-foszfo-(N-trifenü-metü)-etanolamint — a képletben R}, R2 és R3 jelentése a fenti — ezek szervetlen vagy szerves savval vagy bázissal képezett sóját vagy fémsóval képezett komplexét egy (Hl) általános képletű reakcióképes trifenü-metü-származékkal — ebben az esetben T jelentése a fenti és X jelentése valamely reakcióképes ldlépő csoport, így klór-, bróm- vagy jódatom — valamüyen inert szerves oldószerben vagy oldószerelegyben, szobahőmérséklettől az oldószer forráspontjáig vagy az oldószerelegy legalacsonyabb hőmérsékletén forró komponensének forráspontjáig terjedő hőmérsékletén forró komponensének forráspontjáig terjedő hőmérsékleten a glicerin 1-helyzetű oxigénatomján tritüezünk. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R1,R2ésR3 egyenként metücsoportot képvisel, a glicero-foszfo-kolin származékai, míg azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben az Rj, és R3 közül két szubsztituens hidrogénatomot jelent és a harmadik szubsztituált vagy szubsztituálatlan trifenü-metücsoportot képvisel, a glicero-foszfo-etanolamin-származékai. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeknél a T jelölésű szubsztituensek és az Rj, R2 és R3 helyettesítők egyikének — amenynyiben a másik kettő hidrogénatomot képvisel — jelentése előnyösen nem szubsztituált trifenü-metücsoport. A találmány szerinti eljárás azonban olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására is vonatkozik, amelyekben az l-<)-trifenü-metü-csoport és/vagy egy, adott esetben a molekulában jelenlevő N-trifenilmetü-csoport, egymástól függetlenül, alkü-csoporttal, így metü-, etil-, propü- és hasonló csoporttal, alkoxicsoporttal, így metoxi-, etoxi-, propoxi- és hasonló csoporttal vagy halogénatommal, így fluor-, klór- vagy brómatommal, egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált. A szubsztituált trifenü-metü-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek közül azok előnyösek, amelyeknél a trifenü-metü-csoport(ok) egy vagy több fenücsoportja para-helyzetben szubsztituált a fentiekben közelebbről megjelölt csoportok egyikével. A jelen leírásban alkalmazott nomenklatúra és a helyzetre vonatkozó jelölés a glicerin-foszfo-kolinra, glicero-foszfo-etanol-aminra és ezek származékaira a Biochem. J. 171,29-35. oldalain (1978) megadott szabályokat követi. Az „sn" rövidítés a felsorolt vegyületek szisztematikus vegyi megjelöléseinél „sztereospecifikusan számozott”-at jelent. A jelen leírás összes olyan helyzet-megjelölése, amely a glicerin-maradék szubsztituenseinek helyzetére vonatkozik, ezen a sztereospecifikus számozáson alapul. Tritüezőszerként a találmány szerinti eljárásnál egy reakcióképes trifenü-metü-származékot, előnyösen trifenü-metü-kloridot vagy trifenü-metü-bromidot alkalmazunk, különösen előnyösen a trifenü-metü-kloridot használjuk. Az (I) általános képletű 1-0- trifenü-metü-szánnazék előáüításához a tritüezőszer 1 mólekvivalensét alkalmazzuk. Nem feltétlenül szükséges, mégis a reakció lefolyásának gyorsítására és a reakció teljessé tételére számos esetben célszerű a tritüezőszer feleslegben való alkalmazása. Ennek során a tritüezőszer alkalmazott mennyisége széles határok között tetszés szerint variálható. Különösen bevált a 6 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
