203552. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxetanocin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására
1 HU 203 552 B 2 hoz és az elegyet 2 órán keresztül 90 2 * * * 6C hőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott szirupot szüikagéllel töltött oszlopon 50 ml kloroform/metanol 50:1 eleggyel eluálva tisztítjuk. A tisztított termék szüikagéles vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatával (oldószer-kloroform/metanol 20:1) összegyűjtjük az Rf=0,52 értékű frakciókat és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 58 mg nyers (IX) általános képletű vegyületet kapunk színtelen szirup formájában. A védőcsoportok eltávolításához 0,3 ml 1,5 mól/liter koncentrációjú, tetrahidrofurános tetrabutü-ammónium-fluorid oldatot adunk 58 mg nyerstermék 3,5 ml tetrahidrofuránban felvett oldatához és a kapott elegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot 2 ml metanollal és 4 ml koncentrált vizes ammóniával 1 órán keresztül 60 °C hőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot 3 ml metanolban oldjuk, 200 mg szüikagéllel keverjük és a metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot előzetesen 25 ml kloroform/metanol 8 :1 eleggyel kiegyenlített szüikagéllel töltött oszlopon kloroform/metanol 8:1 és 4:1 eleggyel eluálva tisztítjuk. Azeluált termék szüikagéles vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatával (oldószer=kloroform/metanol 4:1) összegyűjtjük a mintegy Rf= 0,44 értékű frakciókat és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 80 tömeg%-os vizes metanolban oldjuk és 100 ml SephadexLH-20 (a fenti oldószerrel kiegyenlítve) oszlopon tisztítjuk. A tisztított termék szilikagéles vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatával (oldószer: lásd fent) összegyűjtjük a mintegy Rf=0,44 értékű frakciókat és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztüláljuk. így 5,6 mg (17,2%) (1) képletű vegyületet kapunk színtelen por formájában. (1) képletű vegyület: MS m/z: 221 (M+); NMR (400 MHz, D20) ppm: 8,84 (1H, s, 8-H), 8,07 (1H, s, 2-H), 6,58 (1H, dd, J=7,0 Hz, J-7,0 Hz, l’-H), 4,93 (1H, m, 3’-H), 3,68- 3,86 (2H, m, 3’-CH2OH), 3,12-3,33 (2H, m, 2’-CH2) 2. példa Nitrogénatmoszférában 17 mg nátrium-nitritet adunk 56 mg (V) általános képletű vegyület (P2=COC6H5, P j =terc-butil-dimetü-szüü-csoport) 1 ml vízmentes dimetü-formamidban felvett oldatához és a reakcióelegyet 20 percen keresztül 100 °C hőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztiüáljuk és a maradékot szüikagéüel töltött oszlopon 20 ml kloroform/metanol 50:1 eleggyel szétválasztjuk. Szüikagéles vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal (oldószer=kloroform/metanol 20:1) összegyűjtjük a mintegy Rf- 0,68 értékű frakciókat és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztüláljuk. A maradékot az 1-6. példában leírt módon kezelve eltávolítjuk a védőcsoportokat. így 19,8 mg (69,7%) (2) képletű vegyületet kapunk színtelen por formájában (2) képletű vegyület MS m/z: 276 (M+); IRv *®rx cm'1; 3100-3600,2100, 1690,1620; NMR (60 MHz, CD3OD, TMS) ppm: 8,57 (1H, s, 8-H), 8,15 (1H, s, 2-H), 6,40 (1H, d, J=5,82Hz, l’-H), 4,60 (1H, m, 3’-H) 3,50-3,92 (5H, m) 3. példa [a (3) képletű vegyület előáüítása] 24 mg (VH) általános képletű vegyületről (P2=COC6H5, P j =terc-butü-d imetü-szüü-csoport) az 1-6. példában leírt módon eltávolítjuk a védőcsoportokat. így 9,4 mg (80,0%) (3) képletű vegyületet kapunk színtelen por formájában. (3) képletű vegyület: MS m/z: 238 (M+H)+; NMR (400 MHz, D20) ppm: 8.53 (1H, s, 8-H), 8,15 (1H, s, 2-H), 6,78 (1H, d, J=5,2Hz, l'-H),5,21 (lH,m,2’-H)5,07 (lH,m, 3’-H), 3,93-4,08 (2H, m, 3’-CH2OH) 4. példa [a (4) képletű vegyület előállítása] 38 mg (VI) általános képletű vegyületről (P2= COC6H 5, P j =terc-butü-dimetü-szüü-csoport) az 1 -6. példában leírt módon eltávolítjuk a védőcsoportokat, így 18,5 mg (94%) (4) képletű vegyületet kapunk színtelen por formájában. (4) képletű vegyület: MS m/z: 233 (M+); NMR (60MHz, CD3OD, TMS) ppm: 8,73 (1H, s, 8-H), 8,33 (1H, s, 2-H), 7,20 (1H, s, l’-H), 5,50 (2H,, 2’-CH2>) 3,90-4,30 (3H, m, 3’-H, 3’-CH2OH) 5. példa [az (5) képletű vegyület előállítása] Nitrogénatmoszférában 160mikroliterdietü-aminoszulfur-trifluoridot adunk 101 mg (Cl) általános képletű vegyület (P2=COC6H5, Pj=terc-butü-dimetü-szflücsoport) 4 ml vízmentes diklór-metánban felvett oldatához -30 °C hőmérsékleten, madj 4 órán keresztül kevertetjük. Hozzáadunk 10 ml kloroformot és 0,2 ml koncentrált vizes ammóniát és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztüláljuk. A maradékot 10 ml vízzel hígítjuk, háromszor 10 ml kloroformmal extraháljuk és a kloroformos extraktumot telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztüláljuk A kapott szirupot szüikagéüel töltött oszlopon 25 ml kloroform/metanol 40:1 eleggyel tisztítjuk. Szüikagéles vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal (oldószer: kloroform/metanol 10:1) összegyűjtjük a mintegy Rf=0,71 értékű frakciókat és az oldószert ledesztüláljuk. így 71 mg védett (5) képletű vegyületet kapunk. A védőcsoportok 1-6. példában történő lehasításával 9,4 mg (17,3%) (5) képletű vegyületet kapunk színtelen por formájában. (5) képletű vegyület: MS m/z: 253 (M+); NMR (400 MHz, D20) ppm: 8.54 (1H, s, 8-H), 8,17 (1H, s, 2-H), 6,58 (1H; d, J-6,30 Hz, l’-H) 4,98 (1H, m, 3’-H), 4,63-4,80 (2H, m, 2’-CH2OH), 3,79-4,06 (3H, m, 2’-H, 2’-CH2OH) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
