203552. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxetanocin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására
1 HU 203 552 B 2 8,23 (1H, s), 6,48 (1H, d, J=5,9 Hz, l’-H), 4,63 (1H, m, 3’-H), 4,29 (2H, m, 2’-CH2), 3,87 (2H, m, 3’-CH2), 3,81 (1H, m, 2’-H), 2,12 (3H, s, AcO), 0,95 (9H, s, t- Bu), 0,17 (3H, s, SiMe), 0,15 (3H, s, SiMe) 28,1 mg/XXII/képi etű vegyidet 1 ml vízmentes kloroformban felvett oldatához 200 mikroliter 1,0 mól/liter koncentrációjú, tetrahidrofurános tetrabutü-ammónium-fluorid oldatot adunk és a reakcióelegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Szüikagéles vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal (oldószer = kloroform/metanol 5:1) összegyűjtjük a mintegy Rf - 03 értékű frakciókat és az oldószert a (18) képletű vegyületnél megadott módon ledesztilláljuk. így 12,8 mg (63,3 %) (19) képletű vegyületet kapunk színtelen por f ormá jában. (19) képletű vegyület: NMR (60 MHz, CD3OD, IMS) ppm: 8,59 (1H, s), 8.02 (1H, s), 6,47 (1H, d J=6,0 Hz, l'-H), 4,70 (1H, m, 3’-H), 4,37 (2H, m, 2’-CH2), 3,77-4,17 (3H, m, 2’-H, 3’-CH2OH), 2,07 (3H, s, AcO) 20 példa [a (20) képletű vegyület előállítása, H reakcióvázlat] Nitrogénatmoszférában 18,2 mikroliter fimetüszulfoxidot adunk 14,0 mikroliter oxalü-klorid 0,3ml vízmentes diklór-metánban felvett oldatához és az elegye 110 percen keresztül -70 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután cseppenként 50 mg /Hl/ képletű vegyület 0,5 ml vízmentes diklór-metánban felvett oldatát adagoljuk hozzá és a reakcióelegyet 1 órán keresztig -70 °C hőmérsékleten kevertetjük. Hozzáadunk 120 mikroliter trietil-amint és 5 percen keresztül kevertetjük, majd 10 ml vízzel hígítjuk és háromszor 10 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után az oldószert ledesztilláljuk és a szirupos maradékot szilikagéllel töltött oszlopon 20 ml kloroform/metanol 20:1 eleggyel tisztítjuk. Szilikagéles vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal (oldószer: kloroform/metanol 20:1) összegyűjtjük a mintegy Rf = 0,70 értékű frakciókat és 2,4-dinitro-fenü-hidrazinnal elszíneződő frakciókat és az oldószert ledesztilláljuk, így 43,1 mg (86,3 %) /XXHU képletű vegyületet kapunk szirup formájában. /XXIII/ képletű vegyület: MS m/z; 468 (MH)+: NMR (60MHz, CD3OD, IMS) ppm; 8,83 (1H, s), 8,63 (1H, s), 7,23-8,17 (5H, m, ph), 6,61 (lH,d,JU6.0Hz, l’-H), 4,89 (lH,m,3’-H), 3,50-4.03 (3H, m, 2’-H, 3’-CH^, 0,93 (9H, s, t-Bu), 0,13 (6H, s SiMe) 10 csepp Jones-reagenst adunk 34 mg (XXIII) képletű vegyület 3 ml acetonban felvett oldatához és az elegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 10 ml vízzel hígítjuk és háromszor 10 ml kloroformmal extraháljuk. A klorof ormos extraktumot telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. Szűrés után az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon 20 ml kloroform/metanol 2:1 eleggyel tisztítjuk. Szilikagéles vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal (oldószer klorof orm/metanol 5:1) összegyűjtjük a mintegy Rf - 0,23 értékű frakciókat és az oldószert ledesztilláljuk. így 27,3 mg (70,0%) (XXIV) vegyületet kapunk színtelen por formájában. (XXIV) képletű vegyület: NMR (60 MHz, CD3OD, TMS) ppm: 8,84 (1H, s), 8,67 (1H, s), 7,1-8,2 (5H, m, ph), 6,81 (1H, d, J=6,0Hz, l’-H), 4,80 (1H, m, 3’-H), 3,90-4,46 (3H, m, 2’-H, 3’-CH2), 0,97 (9H, s, t-Bu), 0,13 (6H, s, SiMe) 17 mg (XXIV) képletű vegyület 1 ml tetrahidrofuránban felvett oldatához 0,3 ml 0,1 mól/liter koncentrációjú, tetrahidrofurános tetrabutü-ammónium-fluorid oldatot adunk és az elegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 2 ml metanolban oldjuk, hozzáadunk 2 ml koncentrált vizes ammóniát és 1,5 órán keresztül 60 °C hőmérsékleten kevertetjük. A kapott szirupot 10 tömeg% vizet tartalmazó metanolban oldjuk és előzetesen a fenti oldószerrel kiegyenlített 100 ml Sephadex LH20 gyantán tisztítjuk. Szilikagéles vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal (oldószer - n-butanol/víz/ecetsav 4:2:1) összegyűjtjük a mintegy Rf = 0,43 értékű frakciókat, és az oldószert ledesztilláljuk. így 2,9 mg (31,2%) (20) képletű vegyületet kapunk színtelen por forrná jában. (20) képletű vegyület: MS m/z; 266 (MH)+: NMR (400 MHz, CD3OD, TMS) ppm: 8,61 (1H, s), 8,20 (1H, s), 6,66 (1H, d, J=6,6 Hz, l’-H), 4,89 (1H, m, 3’-H), 4,41 (1H, m, 2’-H), 3,91 (2H, m, 3’-CH2OH) SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű oxetanocin-származékok és sóik előállítására, a képletben Rj jelentése -CH2OH vagy alkilrészében 2-16 szénatomos -CH2OCO-(alkil) csoport, Y jelentése -QCH^- vagy -CR2R3- képletű csoport, R2 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, -CH2OH csoport, R3 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, -CH2OH csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben halogénatommal szubsztituálva lehet, valamint —CH2N3, —N3, —COOH, —NH2, — CH20S03H vagy alkilrészében 1-4 szénatomos -CH2OCO-(alkil) csoport, B jelentése adenin-, guanin-, hipoxantin- vagy 2,6- diamino-purin-maradék, azzal a megszorítással, hogy Rjés R3 jelentése nem lehet egyidejűleg -CH2OH csoport, azzal jellemezve, hogy a) egy (I-a) általános képletű védett oxetanocinszármazékról, a képletben RÍ ’ jelentése -CH2O P j képletű csoport, ahol P] jelentése védőcsoport vagyRj Y’ jelentése -CH20-P t képletű csoport, ahol Pj jelentése -C(CH2)- vagy -CR2R3’ képletű csoport, ahol 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 16
