203549. lajstromszámú szabadalom • Új sztereoszelektív hidrogénezési eljárás dihidro-lizergol előállítására
1 Hü 203 549 A 2 A találmány tárgya új sztereoszelektív hidrogénezési eljárás dihidro-lizergol előállítására lizergolból oldószeres közegben aktívszén hordozóra vitt palládium katalizátor jelenlétében. A dihidro-lizergol (8ß-hidroximetü-6-metil-ergolin), gyógyászatiig igen jelentős és specifikus hatású vegyület, mely önmagában is gyógyászatiig értékes (citosztatikus) hatással rendelkezik. (E. Eich és mti.: Planta Med. 1986,290-4). A dihidro-lizergolt és izomerjeit első ízben W. A. Jacobs és L. C. Craig állították elő ergotininből butanolos közegben fém nátriummal végzett redakció útján [J. Bioi. Chem. 108, 595 (1935)]. Ugyanezen szerzők később dihidro-lizergsav-metilészterből analóg redukcióval ugyancsak izomerek keverékét kapták [J. Bioi. Chem.: 115,227 (1936)]. A. Stoll és mti. dihidro-lizergsav-metilészterből lítium-alumíniumhidrides redukcióval 74%-os kitermeléssel állítottak elő dihidro-lizergolt. Fenti irodalmi helyek értékes adatokat közölnek a dihidro-lizergol fizikai-kémiai jellemzőiről (olvadáspont, forgatás) is. A 174577 sz. magyar szabadalmi leírás már a gyakorlat szempontjából fontos lizergol szelektív hidrogénezésére ismertet eljárást. Eszerint a lizergolt alkanöl-diklórmelán 2:1 elegyében speciális, alumíniumoxid hordozóra felvitt palládium katalizátorral hidrogénezik. A hidrogénezést igen híg, mintegy 1 %os oldatban nagy mennyiségű (a hidrogénezendő lizergollal azonos tömegű) katalizátorral végzik és 85%-os kitermelést érnek el. Az eljárás hátránya, hogy mellékreakciók játszódénak le (1. op., fajlagos forgatás). R. Voigt és P. Zier számolnak be protikus oldószer jelenlétében, palládium katalizátorral végzett hidrogénezési reakciók lehetséges melléktermékeiről [Pharmazie 28, 486-7 (1973)]. K. Mayer és E. Eich Raney-nikkel katalizátorral dioxán-alkoholos oldószer elegyben végzett transzferhidrogénezéssel lizergolból kiindulva 90% kitermeléssel állítanak elő dihidro-lizergolt. A hidrogénezést ugyancsak igen híg oldatban és nagy mennyiségű (a hidrogénezendő lizergolra számítva háromszoros tömegű) katalizátor jelenlétében végzik [Pharmazie: 59,537-538(1984)]. A 129 061 számú magyar szabadalmi leírás szerint a lizergsav-amidok hidrogénezését oldószeres közegben hidrogénező katalizátorok jelenlétében végzik. Példáiban lizergsavamidok közül az ergotamin, az ergotoxin, az ergokrisztin, az ergozin és az ergotaminin hidrogénezését ismerteti. A leírás külön kiemeli, hogy az ergometrin - amely ugyan anyarozsalkaloid (peptidalkaloid) - különleges helyzetet foglal el, lévén a molekulatömege sokkal kisebb (2. oszlop 38-46. sora). Hidrogénezéshez katalizátorként a nikkel, réz, króm, palládium és platina fémeket sorolja fel, különösen a palládiumot emeli ki, amelyet palládiumtapló, báriumszulfátra vagy más hordozóra lecsapott formában alkalmaznak. A hidrogénezés oldószere víz, alkoholok, éterek vagy szénhidrogének vagy elegyeik lehetnek. A szabadalmi leírás tehát csak nagy molekulatömegű lizergsavamidok hidrogénezésére vonatkozik, nemcsak a kis molekulatömegű peptidcsoportot nem viselő ergotalkaloidokat zárja ki, hanem - a kémiailag különleges helyzetet elfoglaló - kis molekulatömegű anyarozsalkaloidokat is, mint amüyen az ergometrin. A 173239 számú magyar szabadalmi leírás szerint az ergozin - azaz ismét egy peptidalkaloid (a C. A. nómenklatúrája szerint ergotamán) - katalitikus hidrogénezését abs. dimetü-formamidos közegben, aktívszén hordozónlO%-os palládium katalizátor jelenlétében végzik. Az eljárás hátránya, hogy az ergozin 0,5%a reagálatlanul marad vissza, amely a technika mai állása szerint már nem engedhető meg. A160191 számú magyar szabadalmi leírás új lizergsav-származékok szintézisét ismerteti, amelynek egyik előnyös megvalósítási módja szerint a 9,10-dihidro lizergsavldorid-hidrokloridot2R,5S, lOaS, 10bS-2-amino-3,6-dioxo-10b-hidroxi-2-izopropü-5-(propfl-l)oktahidro-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,l-c]pirazinhidrokloriddal kondenzálják dimetil-formamidos közegben, mintegy 4 tf% piridin jelenlétében. A 2’ß-izopropü-5’a-n-propil-9,10-ergopeptin hidrogénezését alumíniumoxid hordozóra felvitt, előhidrogénezett palládium katalizátorral 1:1 térfogat- arányú metanol-metilénklorid oldószerelegyben végzik. Az irodalomból ismert eljárások közös hátránya, hogy igen híg oldatban (kb. 1%-os oldat) végzik a hidrogénezést, további hátrányt jelent az is, hogy a hidrogénezendő anyagra számolva fajlagosan nagy tömegű (például háromszoros) katalizátort alkalmaznak. Fentieken túlmenően az ismert eljárásoknál a hidrogénezési reakcióelegyből - kinyert nyersterméket * kristályosítással tisztítani kell. A lizergolmolekula hidrogénezésének problémája alapvetően eltér az ergot-alkaloidokétól és más lizergsav-származékokétól. A 8. helyzetű -CH2-OH csoport ugyanis a hidrogénezendő kettőskötéshez képest allü-helyzetben van, azaz a hidrogénezés műszaki feladata a hidrogenolízis (vagyis az OH-csoport redukciójának) megakadályozása. [P. N. Rylander Catalytic Hidrogenation in Organic Synthesis. 285-290. o„ Academic Press, New York, San Francisco, London, 1979.]. Ezzel szemben az ergot-alkaloidoknál és más lizergsav-származékoknál a 8-as helyzetben karbonilcsoport van, amely tökéletesen stabil és jelenlétében a kettős kötés könnyen és szelektíven hidrogénezhető (ibid. 51. o.) A fenti általános érvényű tapasztalattal teljes összhangban van az is, hogy az ergot-alkaloidok és más lizergsav-számazékok hidrogénezésével foglalkozó irodalomban hidrogenolízisre utáló mellékreakciót nem írnak le, még a szabad lizergsav hidrogénezése is egységes termékhez vezet [The Alkaloids Vol. VIII. 737-738. o. (Academic Press, New York, London, 1965)]. Az ergot-alkaloidoknál - azaz a lizergsav tripeptidjeinél - a molekulát a különféle hidrogénhídkötések jelentősen stabilizálják. [The Alkaloids Vol. 38,124— 127. o. (Academic Press, Sand Diego, New York, Boston, London, Sydney, Tokyo, Toronto, 1990)]. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
