203548. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzoxazin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 548 B 2 A példa (I) általános képletű vegyület Jellemzők száma R^-QR2 6. (c) képletű csoport-ch3 Hozam: 62% IR*: 1750,1690 7. (d) képletű csoport H Hozam: 54% IR*: 1750,1690 8. (d) képletű csoport-ch3 Hozam: 67% IR*: 1750,1690 A következőkben a kiindulási vegyületek előállítását ismertetjük. 1. referenciapélda 1.12,0 g 3-fenü-propionsav, 25 ml tionil-klorid és 8 ml szén-tetraklorid elegyét 45 percig 70 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután 10,7 g N-bróm-szukcinimidet, 40 ml szén-tetrakloridot és 6 csepp 48%-os hidrogénbromidot adunk még az elegyhez, és további 1 órán át melegítjük. Ezután az elegyet lehűtjük, az oldhatatlan anyagot kiszűrjük belőle és a szűrletet szárazra pároljuk A visszamaradó anyagot 20 ml tetrahidrofuránban oldjuk, és az elegyet jéghűtés mellett hozzácsepegtetjük 12,3 g 2-amino-4-nitro-fenol és 14,5 g NJí-dimetil-anilin 120 ml tetrahidrofuránban készült oldatához. Az elegyet 40 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószer eltávolítására bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz vizet adunk és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, szárítjuk, majd lepároljuk róla az oldószert. A visszamaradó anyaghoz 200 ml acetont, majd 41,4 g kálium-karbonátot adunk, és az elegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet ezután lehűtjük és a reakcióelegyet vízbe öntjük. A képződött kristályos csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, majd etü-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 54%-os hozammal 12,25 g 2-benzil-6- nitro-3-oxo-l ,4-benzoxazint nyerünk. Op.:194,5L197,5°C IRv^c°1(cm_1): 1685»1520>1340 MS(m/e):284(M+) 2.6,5 g, az előző lépésben kapott terméket, 5,0 g metil-jodidot, 10,0 g kálium-karbonátot és 50 ml dimetilformamidot elegyítünk, és az elegyet szobahőmérsék- 15 létén 1 órán át keverjük. Ezután az elegyet vízbe öntjük. A képződött kristályos csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, majd szárítjuk. így 86%-os hozammal 5,86 g 2-benzü-4-metü-6-nitro-3-oxo-l,4-benzoxazint nyerünk. 20 Op.: 166-169 °C IRv^01 (cm“1): 1695,1520 MS (m/e): 298 (M+) 3. 6,2 g, az előző lépésben kapott terméket 100 ml metanol és 100 ml tetrahidrofurán elegyében oldunk, 25 és az elegyet 3,0 g 10% fémtartalmú szénhordozős palládiumkatalizátor jelenlétében katalitikusán redukáljuk. A reagáltatást követően a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. így 91,5%-os hozammal 6-amino-2-benzil-4-metil-3-oxo-l,4-benzoxazintnye- 30 rünk. Op.: 82-85 °C ÍR v1^01 (cm'1): 3430,3340,1680,1610 2-8. referenciapélda 35 A megfelelő kiindulási vegyületeket az 1. referenciapéldában ismertetett módon kezelve az V. táblázatban bemutatott vegyületeket nyerjük [A 2., 4., 5. és 7. referenciapéldákban a kiindulási vegyületeket úgy kezeljük, mint az 1-1 és 3 referenciapéldákban, a 3., 6. és 40 8. referenciapéldákban a kiindulási vegyületeket úgy kezeljük, mint az 1-1.3. referenciapéldákban. Areakció lefolyásást az 1. reakcióvázlatban mutatjuk be. V. táblázat A referenciapélda száma (V) általános képletű vegyületek (X1 = Br) Jellemzők R1-^R2 2. (a) képletű csoport H Op.: 195-198 °C (bomlik) IR*: 3470,3380,1690, 1640 3. (a) képletű csoport-ch3 Op.: 165-168 °C IR*: 3460,3360,1680, 1620 4. (b) képletű csoport H Op.: 186-189 °C (bomlik) IR*: 3420,3340,1680, 1630 5
