203546. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiofén-2-karbonsav-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 546 B 2 18,6 g (0,1 mól) 4,5-dimetü-3-metoxi-tiofén-2-karbonsav és 250 ml száraz diklór-metán oldatához nitrogéngáz alatt 16,2 g (0,1 mól) l,l’-karbonil-diimidazolt adunk, s utána az elegyet egy órán át keverjük, majd 12,8 g (0,1 mól) (±)-2-(amino-metü)-l-etü-pirrolidint adunk hozzá, és az oldatot szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet rendre háromszor mossuk 40 ml 3 n sósavval, utána telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített konyhasóoldattal. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert lepároljuk, az olajszerű maradékot 750 ml forró etü-acetátban feloldjuk, és 9,3 g fumársavat adunk hozzá. A fumársavas sót kikristályosodása és hűtés után szűrjük,, így kapjuk a cím szerinti fumarátot, op.: 123-125 °C. 2. példa (±) -N-[(l-Etil-2-pirrolidinil)-metH7~4,5- dimetil-3-metoxi-tiofén-2-karbonsavamidfumarát előállítása 1,86 g (0,010 mól) 4,5-dimetü-3-metoxi-tiofén-2- karbonsav és 30 ml száraz toluol szuszpenziójához 2 csepp dimetü-formamidot adunk, és utána 1,2 g (0,010 mól) tionü-kloridot csepegtetünk a szuszpenzióhoz, majd 15 percig keverjük, utána az oldószert vá- 25 kuumban lepároljuk. Az így kapott szüárd anyagot 50 ml száraz diklór-metánban oldjuk, és nitrogéngáz alatt 1,28 g (0,010 mól) (±)-2-(amino-metü)-l-etüpirrolidint adunk hozzá. Az oldatot 3 órán át keverjük, 5 majd híg sósav és diklór-metán között megoszlatjuk. A szerves fázist előbb nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd telített konyhasóoldattal mossuk, utána nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot forró etü-acetátban oldjuk, és 0,088 mól fumársa- 10 vat adunk hozzá. Kristályosodás után a kapott szüárd terméket szűrjük, így kapjuk a cím szerinti fumarátot, op.: 121-123 °C. 3. példa 15 (-)-N-[(l-Etil-2-pirrolidinil)-metil]-4,5- dimetil-3-metoxi-tiofén-2-karbonsavamidfumarát előállítása Az 1. példában leírt eljárást követjük, azzal a kivéteüel, hogy tiszta (-)-2-(amino-metü)-l-etü-pirroli- 20 dint alkalmazunk. így a (-)-izomer fumarátját kapjuk, op.: etü-acetátból való átkristályosítás után 103- 105 ®C, [a] jgg -3i,5 fok (c=l,4, piridinben). Hasonló módon áüítottuk elő az alábbi tiszta engntiomer vegyületeket. (la) általános képletíl vegyületek, ahol R5 etilcsoportot jelent R1 R2 R3 Enantiomer Op. °c Ms» 7“ ch3-ch3-ch3-(+) 103-105 +29° -*, CHjSH ch3-(+) 115-117 +304® 4. példa N-[(l-Etil-2-pirrolidinil)-metil]-5-metil- 3-metoxi-tiofén-2-karbonsavamid-/uTnarát előállítása 15 mmól 5-metü-3-metoxi-tiofén-2-karbonsav diklór-metános oldatához nitrogéngáz alatt 15 mmól l,r-karbonü-diimidazolt adunk, utána az elegyet 3 órán át keverjük, majd 15 mmól (kereskedelmi forgalomból beszerezhető) 2-(amino-metü)-l-etü-pirrolidint teszünk hozzá, és nitrogéngáz alatt 20 órán át 45 keverjük. Ezután az elegyet diklór-metán és híg sósavoldat között megoszlatjuk, a savas fázist 2 n nátronlúgoldattal meglúgosítjuk, és düdór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot forró etü-acetátban oldjuk, és 11 50 mmól fumársavat adunk a forró oldathoz, utána forraljuk és szűrjük. így a cím szerinti fumarátot kapjuk. op.:146-148°C. oldatát nitrogéngáz alatt 3 órán át keverjük, majd hozzáadunk 6 mmól 2-(amino-metü)-l-etü-pirrolidint, és utána az elegyet nitrogénnel védve 20 órán át keverjük, majd híg sósavoldat és düdór-metán között 40 megoszlatjuk. A szerves fázist előbb nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk, utána nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot etü-acetátban oldjuk, és 0,58 g fumársavat adunk hozzá, majd forraljuk, és utána szűrjük. így a cím szerinti fumarátot kapjuk, op.: 124-127 “C. Az 1., 4. és 5. példákban leírt eljárásokkal áüítottuk elő az alábbi (la) általános képletű vegyületeket, ahol R5 jelentése etücsoport, racemátok alakjában. (Táblázat a következő oldalon) 5. példa 55 N-[( 1 -Etil-2-pinolidinil)-metil]~5-etiltio- 3-metoxi-tiofén-2-karbonsavamid-fumarát előállítása 6 mmól 5-(etil-tio)-3-metoxi-tiofén-2-karbonsav és 6 mmól l,r-karbonü-diimidazol diklór-metános 60 7
