203541. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-/4-bróm-2-fluor-benzil/-3,4-dihidro-4-oxo-1-ftalazinecetsav előállítására
1 HU 203 541 B 2 A találmány tárgya javított eljárás 3-(4-bróm-2-fluor-benzil)-3,4-diliidro-4-oxo-l -ftalazin-ecetsav előállítására. A 4251528 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Brittain és munkatársai ismertettek bizonyos ftalazin-4-ü-ecetsav^származékokat, és többek között általánosságban, és példaszerűen is ismertették a 3-(4-bróm-2-fluor-benzü)-3,4-dihidro- 4-oxo-1-ftalazin-ecetsavat. A fenti vegyület előállítására ismertetett egyik eljárásban a karboxil csoportot észtercsoporttá alakítva védik. A fenti vegyületet úgy állítják elő, hogy előállítják a 3,4-dihidro-4-oxo- 1-ftalazin-ecetsav rövidszénlácú alküészterét, a 3-as helyzetben lévő gyűrű-nitrogénatom alkilezésével előállítják az észterezett terméket, majd az észtercsoport eltávolításával nyerik a kívánt terméket. Az eljárás tehát három lépésből áll, és a közölt össz-hozamok az alkilezési és észtercsoport eltávolítási reakciókra 36% körül vannak. A fent idézett szabadalmi leírásban egyetlen példát közöltek csak észterezetlen karbonsav közvetlen alkilezésére, azonban a hozam csak 15%, vagy annál kisebb. A fenti termék észterezetlen karbonsavból való előállítására irányuló kísérletek a fenti szabadalmi leírásban ismertetett reakciókörülményedet alkalmazva csak igen kis hozamokat eredményeztek. *-A találmány szerinti eljárással a védetlen karbonsav közvetlenül alkilezhető. A találmány szerinti eljárással tehát megtakarítjuk az észterezéssel és észtercsoport eltávolításával járó időt és kiadásokat, és igen meglepő módon közvetlenül a kívánt terméket kapjuk §0%-ot megközelítő hozamokkal. ,Ä A találmány szerinti eljárás tehát a 3-(4-bróm-2- fiuor-benzil)-3,4-dihidro-4-oxo-l-ftalazin-ecetsav - vagy más néven ponalresztat - előállítására vonatkozik. A találmány előnye az ismert eljáráshoz képest, hogy a kiindulási ftalazin-ecetsav közvetlenül alkilezhető észter-védőcsoport kialakítása és eltávolítása nélkül, és az oldószer és pH pontos betartásával 85- 90%, vagy még magasabb hozamok érhetők el, ami közel 6-szoros (600%) javulást jelent az ismert eljáráshoz képest. A találmány célja tehát a fenti vegyület előállítására alkalmas javított eljárás ismertetése. További cél azon specifikus reakciókörülmények ismertetése, amelyek a hozamok üyen meglepő javulását eredményezik. További cél azoknak az oldószereknek és bázikus reaktánsoknak ismertetése, amelyek lehetővé teszik a hozamok üyen meglepő mértékű javulását. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbiakban ismertetjük. Brittain és munkatársai a fent idézett szabadalmi leírásban két eljárást ismertetnek a 3-(4-bróm-2-fluorbenzü)-3,4-dihidro-4-oxo-1 -ftalazin-ecetsav és a hasonló vegyületek előállítására. Az eredményesebb eljárás szerint az ecetsav-molekularész karboxilcsoportját észtere formájában védik. A gyűrű-nitrogént ezután bázis jelenlétében gyűrűben szubsztituált benzil-bromiddal alküezik, majd az észtercsoportot hidrolízissel eltávolítják. A két reakció összhozama kb. 36%. A másik ismert eljárás szerint a gyűrű-nitrogént nátrium-hidroxid jelenlétében közvetlenül alküezik, a karboxücsoport védése nélkül, azonban az eljárás hozama ekkor csak kb. 15%. A fenti eljárással előállított termék igen értékes vegyület a cukorbaj hosszabb idő alatt kifejtett, mikrovaszkuláris rendszert gyengítő hatása ellen, ami a cukorbetegek gyakori vese-, idegrendszeri és szempanaszaiban nyüvánul meg. Ezért szükség volt a fenti vegyület gazdaságosabb és hatékonyabb előállítását biztosító eljárás kidolgozására. A találmány szerinti, egyetlen lépésből álló eljárás az 1. reakcióvázlattal szemléltethető. A kívánt termék, azaz a (ül) képletű vegyület meglepően magas hozamát, idő- és költségkímélést eredményező eljárás értelmében az (I) képletű 3,4-dihidro-4-oxo-l-ftalazin-ecetsavat a 4-bróm-2-fluor-benzü-bromiddal protikus poláros oldószerben, aprotikus poláros oldószerben vagy egy protikus poláros oldószer és egy aprotikus poláros oldószer elegyében reagáltatjuk, bázisként tetraalldl- vagy fenücsoporttal szubsztituált tetraalkil-ammónium-hidroxidot használunk. Protikus poláros oldószerként előnyösek a rövidszénláncú alkanolok, így metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol és hasonló vegyületek. Aprotikus poláros oldószerként előnyösek az N,N-diemtil-formamid (DMF), acetonitril, dimetü-szulfoxid, N,N-dimetüacetamid, N-metü-pirrolidin és hasonló vegyületek. Előnyös tetraalkil- vagy fenü-szubsztituált tetraalldlammónium-hidroxidként a tetrametü-ammóniumhidroxidot, tetraetü-ammónium-hidroxidot, tetrabutü-ammónium-hidroxidot, benzil-trimetü-ammónium-hidroxidot, cetü-trimetil-ammónium-hidroxidot, trikaprü-metü-ammónium-hidroxidot vagy a hasonló vegyületeket említjük. A legelőnyösebb protikus poláros oldószer a 2-propanol; a legelőnyösebb aprotikus poláros oldószer az N,N-dimetü-formamid és a legelőnyösebb bázis a tetrametü-ammónium-hidroxid. Előnyös oldószer-rendszer egy protikus poláros oldószer és egy aprotikus poláros oldószer elegye, legelőnyösebben ezek térfogataránya 2:1—1:2. A (II) képletű vegyületet oldat formájában használhatjuk, oldószerként a reakció szempontjából inert oldószert, például klórozott szénhidrogéneket, előnyösen klór-benzolt, vagy toluolt, 2-propanolt, hexánt, ciklohexánt vagy hasonló oldószert használhatunk, vagy a (II) képletű vegyületet kristályosíthatjuk és szilárd formában alkalmazhatjuk. A reakciót előnyösen 0 °C és 80 °C közötti hőmérséklet-tartományban, még előnyösebben szobahőmérsékleten játszatjuk le, és általában 15 perc-24 óra alatt teljesen végbemegy a reakció, de legtöbb esetben 15 perc-4 óra elegendő a reakció teljes lejátszódásához. A reakcióban 1 ekvivalens (I) képletű vegyületet előnyösen 0,8-1,3 ekvivalens (II) képletű vegyülettel reagáltatunk. Még előnyösen a két vegyületet közel mólekvivalens mennyiségben használjuk. A tetraal-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
