203539. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített pirazolszármazékok előállítására
1 HU 203 539 B 2 A szűrletet csökkentett nyomáson szárazra párolva szilárd anyagot kapunk. Ionmentes vizet (500 ml) adunk hozzá, a keveréket mintegy 15 percig keverjük, majd átszűrjük. A kinyert szilárd anyagot 40 °C-on vákuumban megszárítva 76,8 g (93,1% kitermelés) címben megadott vegyületet kapunk; olvadáspont 148-150°C. 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, tetrametil-szilán): delta 1,3 (triplett, 3H); 4,3 (kvarduplett, 2H); 8,65 (szingulett, 1H). Elemanalízis a C7H7N3O2 képlet alapján: számított: C: 50,91 H:4,27 N: 25,44; talált: C: 51,09 H:4,23 N: 25,30%. 3. példa l-terc-Bunl-5-ciano-lH-pirazol-4-karbonsavetil-észter 8,3 g (0,05 mól) 3(5)-ciano-lH-pirazol-4-karbonsav-etil-észterből, 10 ml (0,1 mól) izobutüénből és 3,1 g (0,015 mól) p-toluolszulfonsav-monohidrátból és 100 ml acetonitrüből álló hideg keveréket Parr-palackba töltünk. A keveréket fokozatosan visszafogásig melegítjük és mintegy 18 óráig keverjük. HPLC ^jfmzés alapján a reakció lezajlott, úgyhogy a reaktort lSSötjük és benne a nyomást megszüntetjük. Az acetori%ilt csökkentett nyomáson lepárolva olajat kapunk. Jfa. olajat 200 ml dietil-éterben oldjuk. Az éteres oldatot egymás után vízzel, telített nátrium-hidrogénk^bonát-oldattal, telített sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva 8,4 g (84,3% kitermelés) 'tmerc -butil-5-ciano-lH-pirazol-4-karbonsav-etiléífetert kapunk olaj alakjában. v1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, tetrametü-szilán): delta 1,3 (triplett, 3H); 1,72 (szingulett, 9H);kvadruplett, 2H). Elemanalízis a C j jHj 5N3O2 képlet alapján: számított: C: 59,71 H:ö,83 N: 18,79; talált: C: 59,50 H:6,57 N: 18,84%. 4. példa l-terc-Butil-5-ciano-lH-pirazol-4-karbonsavetil-észter Nyomásálló palackba betöltünk 100 ml acetonitrilben oldott 0,5 g (3,0 mmól) 3(5)-ciano-lH-pirazol-4- karbonsav-etil-észtert és hozzáadunk 7,13 g (127,0 mmól) izobutilént és 0,2 g (1,0 mmól) ^-toluolszulf onsav-monohidrátot. A reakciókeveréket 110 °C-ig melegítjük (a nyomás körülbelül 3,4 x 105 Pa) és mintegy 24 órán át keverjük. Ekkor HPLC elemzés alapján a reakció végbement, úgyhogy a reaktorban légköri nyomást hozunk létre. Az acetonitrilt csökkentett nyomáson lepárolva olaj marad vissza. Az olajat vízben (50 ml) és dietü-éterben (100 ml) oldjuk. A szerves réteget elválasztjuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot átszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva 0,66 g 1 -tercbutil-5-ciano-lH-pirazol-4-karbonsav-etil-észtert (91,8% kitermelés) kapunk olaj formájában. HPLC szerint a termék 93,2% tisztaságú. HPLC elemzéshez 25 mg mintát 50 ml-es mérőlombikba töltünk, majd 25 ml metanollal hígítjuk. Az oszlop eluálásához használt oldószer összetétele: 10 térfoga t% metanol, 18 térfogat% tetrahidrofurán és 72 térfogat% dietil-amin/foszforsav pufferoldat (vízzel készült 1 térfogat%-osdietil-amin-oldat, melynek pH- ját foszforsavval 7,0-re állítjuk be). 25 cm-es Zorbax CN oszlopot alkalmazunk. A detektor hullámhossza 254 nm, az oszlopon az átfolyási sebesség 2,0 ml/min, és az injektált térfogat 10 p. 5. példa l-terc-Butil-5-ciano-lH-pirazol-4-karbonsavetil-észter Nyomásálló reaktorba bemérünk 50 ml acetonitrilben oldott 0,5 g (3,0 mmól) 3(5)-ciano-lH-pirazol-4- karbonsav-etü-észtert, és hozzáadunk 7,13 g (127,0 mmól) izobutilént és 0,2 g (1,0 mmól)/>-toluolszulfonsav-monohidrátot. A reakciókeveréket 75-80 °C-ig melegítjük (a nyomás körülbelül 3,1 x 104 5 Pa) és mintegy 18 óráig keverjük. Ekkor HPLC alapján a reakció már lezajlott, úgyhogy a reaktorban légköri nyomást hozunk létre. Az acetonitrilt csökkentett nyomáson lepárolva olajat kapunk. Az olajat vízben (100 ml), dietil-éterben (100 ml) és telített sóoldatban (100 ml) oldjuk. A szerves réteget elválasztjuk, 100 ml vízzel mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva 0,66 g (91,8% kitermelés) 1-terc-butil-5-ciano-lH-pirazol-4-karbonsav-etil-észtert kapunk olaj formájában. 6. példa J-terc-Butil-5-ciano-N-metil-lH-pirazol-4-karboxamd Nyomásálló reaktorba bemérünk 17 300 ml acelonitrilben oldott 1257 g 96,1% tisztaságú 3(5)-cianolH-pirazol-4-karbonsav-etil-észtert (7,62 mól etüészter) és hozzáadunk 2900 g (51,7 mól) izobutilént és 483,15 g (2,54 mól) ^-toluolszulf onsav-monohidrátot. A reakcióelegyet 85-90 °C-ig melegítjük (a nyomás körülbelül 3,1 x 105 Pa) és mintegy 17,5 óráig keverjük. Ekkor HPLC elemzés szerint a reakció lezajlott, úgyhogy a reaktorban légköri nyomást létesítünk és az acetonitrilt lepároljuk. Vizes metil-amint (3300 g 40 tömeg%-os, vízzel készült metil-amin-oldat; 42,6 mól metil-amin) és metanolt (3810 ml) adunk hozzá és az elegyet 50 °C-on mintegy 4 órán át keverjük. Keverés közben, éjszakán át az oldatot szobahőmérsékletre (25 °C) hagyjuk lehűlni. A nem reagált metil-amint és metanolt csökkentett nyomáson lepároljuk, és a visszamaradt tömény oldathoz hideg vizet (7600 ml) adunk. A kivált 1-ferc-butil- 5-ciano-N-metil-lH-pirazol-4-karboxamidot szűréssel szeparáljuk. A 7600 ml hideg vízzel mosott karboxamid terméket vákuumban éjszakán át 40-50 °C-on megszárítjuk. 1316 g (84,7% kitermelés) terméket kapunk, amely a 4. példában leírt HPLC elemzés szerint 100% tisztaságú. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
