203538. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2-difenil-3,5-dioxo-4-butil-pirazolidin-nátrium-monohidrát előállítására
1 HU 203 538 B 2 időket igénylő eljárás kiküszöbölhető. Előnyös az is, hogy a találmány szerinti eljárás különleges berendezéseket vagy szerkezeti anyagokat nem igényel. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon mutatjuk be: 1. példa Egy 250 ml-es lombikba bemérünk 30 g nyers fenübutazont, melynek víztartalma 40%, hatóanyagtartalma 18 g (58,4 mmól), 80 ml toluolt, 10 ml vizet és 6 g (71,4 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot. A készüléket 140 °C hőmérsékletű olajfürdőbe helyezzük és keverés közben, Marcuson-feltéten keresztül a kidesztilláló vizet a rendszerből elválasztjuk, mennyisége 22 ml. Amikor a reakcióelegy forráspontja eléri a 110°C-ot, a rendszert visszahütjük 20 °C-ra, hozzáadunk 1 ml vizet, és üvegszűrőn kiszűrjük a fehér kristályos fenübutazon-nátrium-monohidrát-sót. A termék nedvesen 22,4 g, melyet egy 100 ml-es lombikba helyezünk, és 40 ml absz. etanolt, 0,5 g derítőszenet adunk hozzá, majd 20 °C-on 15 percet kevertet jük. A szenes oldatot üvegszűrőn keresztül tükrösre szűrjük. A szűrletet egy 250 ml-es rotalombikban, 100 mbar nyomáson, vákuumban, 60 eC-on oldószermentesítjük. A ledesztillált 36 ml etanolt újból felhasználhatjuk. A lombikban kikristályosodott termékhez 50 ml toluolt adunk, és 30 percet kevertetjük 20 °C-on, majd üvegszűrőn kiszűrjük. A 20 g nedves kristályokat infralámpa alatt 8 órán át szárítjuk. A kapott fenilbutazon-nátrium-monohidrát-só tömege: 17,5 g. Kitermelés: 86,1% (fenilbutazonra). A kapott termék azonosítási adatai: Olvadáspont: 256-257 °C IR-spektrum (melléklet 1. ábrán) Kiemelhető IR-adatok:-OH = 3625,3420 cm'1 >C=0 = 1670 cm"2 * * 1 aromás -CH- -1598,758,715,694 cm'1 (A felvétel KBr-pasztiüában készült 4 cm'1 felbontással) Stabilitás: 24 hónapos 25 °C-on történő tárolás után hatóanyag-tartalom: 99,6%. 2. példa Egy 500 ml-es üvegreaktorba bemérünk 100 g (325 mmól) fenübutazont, 400 ml toluolt és 100 ml 1,6 gmól/1 koncentrációjú (160 mmól) nátriumkarbonát oldatot. Az elegyet keverés közben refluxig melegítjük, és a rendszerből 100 ml vizet azeotrópos desztülációval folyamatosan eltávolítunk; Ezután az elegyet 20 °C-ra hűtjük, a kristályszuszpenziót szűrjük, toluollal mossuk, szárítjuk. Az így kapott 4-butil-l,2-difenü-3,5-pirazolidindion-nátriumsó-monohidrát tömege: 101,3 g. Op.: 257-258 °C (egyéb azonosítási adatok megegyeznek az 1. példákban leírtakkal). 3. példa Egy 250 ml-es üvegreaktorba bemérünk 30,8 g (100 mmól) fenübutazont, 8,4 g (100 mmól) nátriumhidrogén-karbonátot, 100 ml metanolt, majd keverés és reflux közben 1 órán át reagáltatjuk. A reakcióelegyről a metanolt vákuumban ledesztilláljuk, a desztillációs maradékhoz 110 ml xilolt adunk, és atmoszferikus nyomáson 100 °C hőmérsékletig folytatjuk a desztillációt. Ezután 1,8 g vizet adunk az elegyhez, majd 20 °C-ra visszahütjük, szűrjük, szárítjuk. A kapott fenübutazon-nálrium-monohidrát tömege: 33,5 g, op.: 256-257 °C. A kitermelés fenilbutazonra számolva: 96,2%. 4. példa Egy 250 ml-es üvegreaktorba bemérünk 5,03 g (50 mmól) vízmentes nátriumkarbonátot, 100 ml etanolt és 30,8 g (100 mmól) fenübutazont. Az oldatot 80 °C- on 1 órán át forraljuk, majd vákuumban az etanolt ledesztiüáljuk. A lombikban maradt kristályokat 100 ml diklórmetánnal és 1,8 g vízzel elkeverjük, 20°C-on szűrjük, szárítjuk. Az így kapott fenilbutazon-nátrium-monohidrát tömege: 29,7 g. Op.: 255-257 6C. Kitermelés fenübutazonra számolva: 85,3%. 5. példa Egy 20001-es duplikátorba bemérünk 200 kg (0,65 1 kmól) fenübutazont, 700 1 metanolt és 60 kg (0,71 *kmól) nátrium-hidrogén-karbonátot. Az elegyet *■ 60 °C-ra melegítjük és 4 órán át forraljuk, majd nyomószűrőn egy 2000 1-es készülékbe átnyomatjuk. Átszűrt oldatot vákuumban oldószermentesítjük, majd ‘ hozzászívatunk 8001 toluolt, majd kevertetés közben, atmoszferikus nyomáson 200 1 oldószert ledesztillálunk. A rendszer víztartalmát desztillált vízzel 1,6 tömeg%-értékre állítjuk be. Ezután az elegyet +10 °C-ra hűtjük és centrifugáljuk, majd 100 °C-on fluidizálva szárítjuk. A száraz fenübutazon-nátriumsó-monohidrát tömege: 215,5 kg. Op.: 257-258 °C. Kitermelés fenübutazonra számolva: 95,3%. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás l,2-difenü-3,5-dioxo-4-butil-pirazolidin-nátrium-monohidrát előállítására, azzal jellemezve, hogy fenübutazont (l,2-difenil-3,5-dioxo-4- butil-pirazolidint) 1-5 szénatomszámú altfás alkoholban vagy aromás oldószert és vizet tartalmazó elegy - ben nátrium-karbonáttal vagy nátrium-hidrogén-karbonáttal 60-85 °C-on reagáltatjuk, a reakció végső fázisában az oldószer(eke)t eltávolítjuk, a víztartalmat 0,9-5,0 tömeg% értékre állítjuk, a kapott szuszpenzióból 15 ± 5 °C-on a terméket izoláljuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakció végső fázisában az oldószer(eke)t desztillációval, előnyösen azeotrópos desztillációval távolítjuk el. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
