203537. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált benzazepinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 537 B 2 I. táblázat X Y R KinM & 23390 Spiperone Cl OH ch3 o 7 12000 Cl OH H o 7 1580 Az SCH 23390 jelű vegyülettel végzett kompetitiv receptorkötődési vizsgálatok során kapott, viszonylag kis Kj értékek azt mutatják, hogy az (I) általános képletű vegyületeke erősen kötődnek a D-l receptorokhoz. Ugyanakkor a spiperon - ez a vegyület nagy szelektivitást mutat a D-2 receptorokkal szemben - esetén tapasztalt magas Kj értékek azt jelzik, hogy ezekhez a kötőhelyekhez az (I) általános képletű vegyületeknem kötődnek specifikusan. Az (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása végett úgy járunk el, hogy a hatóanyagot közömbös, - gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagokkal összedolgozzuk. Ezek a vivőanyagok szilárd halmazállapotúak, vagy folyadékok egyaránt lehetnek. Megfelelő szilárd gyógyszerformák például a por, tabletta, diszpergálható granulátum, kapszula, ostya vagy kúp. A •, szilárd vivőanyagok egy vagy több összetevőből állhatnak, amely összetevők például hígítószerek, ízjavító anyagok, az oldódást elősegítő anyagok, síkosítószerek, szuszpendálószerek, kötőanyagok vagy a tabletták szétesését elősegítő anyagok lehetnek. Ide számítjuk még azokat az anyagokat is, amelyekből a kapszulák készülnek. A folyékony gyógyszerforma oldat, szuszpenzió vagy emulzió egyaránt lehet, hogy példát is említsünk, ilyenek a vizes, vagy a víz és propilénglikol elegyével készült, parenterális alkalmazásra szánt injekciós oldatok. A szüárd gyógyszerformák között tartjuk számon azokat a készítményeket is, amelyeket közvetlenül a felhasználás előtt alakítunk át folyékony gyógyszerformává, így oldattá, szuszpenzióvá vagy emulzióvá, és amelyek mind orális, mind parenterális beadásra alkalmasak lehetnek. Ezek a sajátságos szilárd gyógyszerformák különösen alkalmasak arra, hogy egységnyi dózist tartalmazó kiszerelésben kerüljenek forgalomba, és így egységnyi dózist tartalmazó folyékony gyógyszerformát nyerjünk belőlük. A találmány szerinti eljárással más alkalmazási módnak megfelelő készítményeket is előállíthatunk, említhetjük például, anélkül hogy erre korlátoznánk az eljárást, a bőrön keresztül a szervezetbe juttatható készítményeket. Ezek közé számítjuk például a krémeket, a borogatószereket és/vagy emulziókat, amelyek alkalmazhatók tapasz formájában is, mégpedig úgy, hogy maga a tapasz, illetve más esetben egy kis tartály tartalmazza a hatóanyagot, amint ez a gyógyszerészetben általánosan ismert a bőrön át felszívódó készítmények bejuttatására a szervezetbe. Előnyös, ha a gyógyszerkészítmény egységnyi dózisokat tartalmazó formában van kiszerelve. Ez a kiszerelési forma abból áll, hogy a készítményt olyan adagokra osztva tartalmazza, amelyek mindegyike a megfelelő mennyiségű hatóanyagot foglalja magában. Az egységnyi dózist tartalmazó készítmény lehet úgy csomagolva, hogy az egyes csomagok adott mennyiségű gyógyszeradagot tartalmaznak. Ilyen gyógyszerformák például a csomagolt tabletta, kapszula vagy por, és a csomagolóanyag lehet például fiola vagy ampulla. Megfelelő egységnyi dózist tartalmazó gyógyszerforma például a kapszula, az ostya vagy a tabletta magában is, de lehetséges, hogy ezeket a megfelelő számú adagot tartalmazó, a tárgyalt csomagolt készítmények bármely formájában szereljük ki. Az egységnyi dózisok formájában kiszerelt gyógyszerkészítmény hatóanyag-tartalma 1 mg-tól 100 mgig terjedhet, a beadás módjától, a hatóanyag hatékonyságától, valamint a kezelés céljától függően. Ez a mennyiség nagyjából 0,02-2,0 mg/kg-os dózisoknak felel meg, amelyet napi 1-3 részletben adhatunk a páciensnek. A gyógyszerkészítmény kívánt esetben még más hatóanyagokat is tartalmazhat. A gyógyszerkészítmény adagolása változhat a páciens szükséglete és a betegség súlyossága szerint, valamint az alkalmazott hatóanyag sajátságainak figyelembevétele miatt. Azadött esetben a megfelelődóziszszint megállapítása a kezelőorvosra tartozik. Előnyös, ha a napi dózist több részletben, egész napra elosztva kapja a beteg, de alkalmazhatunk olyan kezelési módot is, amely a gyógyszer folyamatos adagolását teszi lehetővé. A találmány szerinti eljárást az itt következő részben példákon mutatjuk be, amelyek azonban semmiképpen nem értelmezhetők úgy, hogy az oltalmi kört korlátoznák. Analóg szerkezetű vegyületek előállítása a találmány szerinti eljárással, vagy eltérő technikai megoldások nyilvánvalóan nem haladják meg a szakember köteles tudását. 1. példa transz-5,6,7,7a,8,l 2b-Hexahidro-2-hidroxi-3~ klór-6-metil-benzo[d]indeno[2,1-bJazepin a) l-(4-KIór-3-metoxi-fenil)-l-indén (XXIII) 500 ml-es, háromnyakú, visszafolyató hűtővel és adagolótölcsérrel ellátott lombikba bemérünk 4,6 g (0,189 mól) magnéziumforgácsot és hozzáadunk egy jódkristályt. A lombikot száraz nitrogéngázzal átöblítjük, miközben nyílt lánggal rövid időre felhevítjük. Lehűlés után, az adagolótölcséren át hozzáadunk 38,0 g (0,172 mól) 5-bróm-2-klór-anizol 200 ml vízmentes dietil-éterrel készült oldatából 25 ml-nyit, és a lombikot kissé megmelegítjük a reakció beindítása végett. Amikor a reakció beindult, az oldat többi részét 5 10 16 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
