203536. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-/szubsztituált alkilidén/-kondenzált bicikloalkano- és tiopirano-kinolin-aminok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 536 B 2 A találmány tárgya eljárás N-(szubsztitált alküidén)kondenzált-bicikloalkano- és tiopirano-kinolin-aminok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az irodalomból (EP-A 0179383) ismeretesek hasonló vegyületek memóriazavarok, pl. Alzheimer-kór kezelésére. Ezen vegyületek azonban nem tartalmaznak szubsztituált alkilidén csoportot. Az (I) általános képletben n értéke 2, Rj jelentése fenilcsoport, A jelentése -CHR3-csoport, X jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, halogénatom vagy trifluormetü-csoport, Y jelentése -CH2-csoport vagy - S-, és mindegyik R2 és R3 hidrogénatom, vagy a 2- helyzetű R2 hidrogénatom és az 1-helyzetű R2 és R3 együtt egy metüén- vagy etüénhidat képez, azzal a megkötéssel, hogy ha Y -CH2-csoport, a 2-helyzetű R2 hidrogénatom és az 1 -helyzetű R2 és R3 együtt metüén- vagy etüénhidat képez. Az (I) általános képletű vegyületek memóriafokozó hatásúak és ezért a találmány kiterjed a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előáüítására is. A továbbiakban a kémiai képlet vagy név magában foglalja az összes sztereo- és optikailag aktív izomert is, ahol Uyen izomerek előfordulnak, valamint a gyógyászatüag elfogadható savaddíciós sókat, szobátokat, pl. hidrátokat. Az alkücsoport egyenes- vagy elágazóláncú 1-4 szénatomos alkücsoportot jelent, pl. metü-, n-propü-, izobutü-csoport lehet. A halogénatom lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom. A vegyületeket a találmány szerint az alábbiakban részletezett szintézissel állítjuk elő. Az egyszerűség kedvéért a szintézis leírásánál azt a speciális esetet vesszük, amikor A jelentése -CHR3- csoport, Y jelentése -CH2-csoport, és R2 és R3 együtt metüénhidat képez, azonban a reakcióút alkalmazható egyéb származékok előáüítására is. Az (la) általános képletű vegyületeket úgy áüíthatjuk elő, hogyha egy (Ha) általános képletű 1,4-metanol,2,3,4-tetrahidro-9-akridin-amint (ül) általános képletű aldehiddel reagáltatunk, ahol X és Rj jelentése a fenti. A reakciót megfelelő oldószerben, pl. benzolban, toluolban, xüolban hajthatjuk végre 80-150 °C közötti hőmérsékleten bázis, pl. piperidin, morfolin, dietüamin vagy diizopropü-amin jelenlétében. Az (I) általános képletű vegyületekkel olyan különböző memóriazavarokat kezelhetünk, amelyeket a kolinergműködés csökkenése jeüemez, ilyen pl. az Alzheimer-betegség. A vegyületek hasznossága abban mutatkozik, hogy képesek gátolni az acetü-kolinészteráz enzimet, és ezáltal növelik az agy acetil-kolin szintjét. Továbbá, a vegyületek általában kevéssé toxikusak és szélesebb gyógyászati spektrumot mutatnak, mint az eddig ismert vegyületek, pl. a takrin és fizosztigmin, ezáltal gyógyászatüag előnyösebben alkalmazhatók. Az acetü-kolin-észterázt gátló képességet Ellman és társainak a Biochem. Pharmacol. 7, 88 (1961) irodalmi helyen leírt fotometriás módszerével határoztuk meg. A találmány szerint előáüított vegyületek acetü-kolin-észterázt gátló hatását az 1. táblázatban mutatjuk be referenciavegyületekre kapott eredményekkel együtt. 7. táblázat Acetilkolinészterázgátló kísérlet Vegyület neve Acetilkolinészteráz gátlás 1C50 (mól) 1.4- metano-N-(fenil-metilén)-1.2.3.4- tetrahidro-9- akridin-amin 1,2 XlO"5 l,4-metano-N-(fenü-metüén)- 6-trifluor-metü)-1,2,34- tetrahidro-9-akridin-amin (referenciaanyagok) 2,2 xlO“5 Takrin (9-amino-1,2,3,4-tetrahidro-akridin) 3,1 x 10"7 Fizosztigmin 6,0 xlO"9 Az új száramazékok hasznosságát továbbá azzal is bemutatjuk, hogy a sötétségkerülési kísérletben képesek visszaáüítani a kolinergiásan hiányos memóriát, ebben a kísérletben általában széles dózistartományon belül hatásosnak mutatkoznak, és hatásosabbnak, mint az eddig ismert vegyületek. Ez kifejezett gyógyászati előny. A kísérletben egereket vizsgáltunk, megvizsgáltuk azt a képességüket, hogy mennyire emlékeznek egy kellemetlen ingerre 24 órás perióduson belül. Az egereket egy sötét elkülönített részt tartalmazó kamrába helyezzük. Egy erős izzó fénye az állatot ebbe a sötét részbe vezeti, ahol az elektromos sokkot a padlón lévő fémlemezeken keresztül adagoljuk. Az állatot eltávolítjuk a tesztkészülékből és 24 órával később ismét megvizsgáljuk abból a szempontból, hogy mennyire emlékszik az elektromos sokkra. Ha a memóriagyengülést okozó ismert antikolinergiás szkopolamint adagoljuk, mielőtt az állatot először a kísérleti kamrába helyezzük, akkor az állat 24 órával később ismét belép a sötét elkülönített részbe, röviddel azután, hogy a tesztkamrába helyezzük. A szkopolaminnak ezt a hatását az aktív tesztvegyület gátolja, és ez azt eredményezi, hogy a sötét részbe történő újrabelépés előtti időintervallum megnő. A hatóanyaggal kapott eredményeket az állatok csoportjának %-ában fejezzük ki, amelyben gátlódik a szkopolamin hatása és ez a tesztkamrába való helyezés és a sötét részbe történő újra belépés közötti megnövekedett időintervallumban jelentkezik. A sötétségelkerülési teszt eredményeit a találmány szerint előállított egyik vegyületre és a fizosztigmin referenciavegyületre a 2. táblázat mutatja. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
