203534. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-szubsztituált piperidin-vegyületek előállítására
1 HU 203 534 B 2 A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű piperidinil-származékok és savaddíciós sóik előállítására. A szóban forgó (I) képletű vegyületek a 202 493 lajstromszámú szabadalmi leírásunk szerinti, (IV) általános képletű 1,4-diszubsztituált piperidin-vegyületek előállítására alkalmas eljárásnál intermedierként felhasználhatók. Az (I) általános képletben Y CO(CH2)nCH3 csoport, ahol n értéke 0-3, X jelentése karbonilcsoport A találmány szerinti eljárás során megfelelő (II) és (Dl) általános képletű kiindulási vegyületekkel - ahol Y jelentése az (I) általános képletnél megadott, Z jelentése pedig bróm-, klór-, jód- vagy fluoratom, és a (II) általános képletű vegyület rendszerint savaddíciós só formában van jelen - Friedel-Crafts-acilezést hajtunk végre. Akiindulási (Hl) általános képletű amino-szubsztituált-fenil-származék strukturálisan meg kell hogy feleljen a kívánt 4-szubsztituált piperidin-vegyületnek, mivel a szubsztituensek az intermedierben és a végtermékben ugyanott maradnak. Ugyanez vonatkozik a 4-halogén-karbonil-piperidinil kiindulási vegyületre is, ezért ennek piperidinil gyűrűje nem lehet funkcionális csoporttal szubsztituált az 1,2,3,5 vagy 6 helyen, mivel a szubsztituenseknek helyükön kell maradniuk a végtermékben. Például, ha az N-[4{[l-(2-fenil-etil)-4-piperidinil]kárbonilj-fenilj-acetamid intermedierjét, azaz az N[4-(4-piperidinil-karbonil)-fenil]acetamidot kívánjuk előállítani, akkor a megfelelő 4-halogén-karbonü-piperidint acetil-aniliddel reagáltatjuk. Előnyös, ha megközelítőleg ekvimoláris mennyiségből reagáltatjuk az amino-szubsztituált fenil-származékot és a 4-halogén-karbonil-piperidint. A reakciópartnerek bármelyikének kis feleslege nincs hatással a reakció lefutására. A reakciót ismert Friedel-Crafts-katalizátorokkal, így például alumínium-kloriddal (A1C13), cink-kloriddal (ZnCl•j), alumínium-bromiddal (AlBr3), ón-tetrakloriddal (SnCl^ hajtjuk végre. A1G3 alkalmazása a leggyakoribb. A Friedel-Craf ts-katalizátorokat 1-4 mól, előnyösen 3-4 mól mennyiségben alkalmazzuk, a 4-halogénkarbonil-piperidin egy móljára számítva. A Friedel-Crafts-acilezést 0,2-24 óra reakcióidővel vezetjük előnyösen. A reakcióhőmérséklet előnyösen 0-100 °C. A reakciót oldószer nélkül, vagy valamüyen szerves oldószerben hajtjuk végre. A kívánt 4-szubsztituált-piperidin végterméket ismert módon nyerhetjük ki a reakcióelegyből, azaz szerves oldószeres extrakcióval, víz hozzáadása és lúgosítás után. A kapott extraktumot tovább tisztíthatjuk, vagy tisztítás nélkül használjuk fel a szintézis következő lépésében. Ha szükséges, a 4-szubsztituált piperidin végterméket valamely ismert módon tisztítjuk. A találmány szerinti eljárással előállított (I) képletű vegyületeknek intermedierként való alkalmazása során farmakológiaüag aktív (IV) képletű piperidin-származékok állíthatók elő, melyek főként antiaritmiás és narkotikus hatástól mentes analgetikus hatást mutatnak, valamint szerotonin 5HT2 antagonista hatásuk következtében többféle kórkép kezelésére alkalmazhatók. Az alább következő példa a találmány szerinti vegyületek előállítását szemlélteti anélkül, hogy igényünket erre a példára korlátoznánk. Példa N-[4-(4-Piperidinil-karbonü)-fenil]-acetamid előállítása 33,9 g (251 mmol) N-fenü-acetamidot 45 g (338 mmol) alumínium-kloriddal (AICI3) keverünk össze. Ezt a keveréket egy 5 literes gömbölyű fenekű lombikba rakjuk, mechanikus keverővei keverjük és gőzzel fűtjük, amíg egy sötét viszkózus oldatot nem kapunk. Ehhez az oldathoz egymást követően 46,0 g (250 mmól) 4-klór-karbonü-piperidin-hidrokloridot és 90 g alumínium-kloridot (AIQ3) (675 mmól) adunk, így sötétvörös pasztát kapunk. Ezt a pasztát gőzzel melegítjük 15 percig, majd 100 ml 1,1,2,2-tetraklór-etánt adunk hozzá, ekkor áttetsző vörös oldatot kapunk, amelyet még további 10 percig melegítünk. Ezután eltávolítjuk a gőzfürdőt és a reakciót 2 kg összetört jég hozzáadásával lefojtjuk. A reakcióelegyet 50%-os nátrium-hidroxid oldat hozzáadásával erőteljesen meglúgosítjuk. Ezt a hideg vizes oldatot ezután kétszer mossuk toluollal, majd kétszer extraháljuk kloroformmal. Az egyesített kloroformos extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, így sárga szilárd anyagot kapunk. A szüárd anyagot visszafolyató hűtő alkalmazásával etil-acetáttal mossuk 76 ®C-on, majd szűrjük, ekkor vüágossárga szilárd anyag formájában 20 g N-[4-(4- piperidinü-karbonü)-fenil]-acetamidot kapunk. A kapott termék egy részét hidrokloriddá alakítjuk az alább következő módon. 30 ml metanolhoz argon atmoszférában, keverés közben, 0 °C-on 0,95 ml (0,86 g, 134 mmól) acetil-kloridot adunk cseppenként, egy cseppentő segítségével. Ehhez az oldathoz ezután cseppenként 3,0 g (12,2 mmól) N-[4-(4-piperidinü-karbonü)-fenil]-acetamidot adunk, amelyet előzőleg 50 ml metanolban feloldottunk. Ezt az oldatot ezután visszafolyató hűtő alatt melegítjük és 100 ml forró etanollal hígítjuk. Ezt a keveréket aztán 75 ml térfogatra koncentráljuk. Az oldatot szobahőmérsékletűre hűtjük, amikor az N-[4-(4-piperidinil-karbonil)-fenil]-acetamid monohidrokloridsó formában kicsapódik. Ily módon 1,7 g (6,0 mmól) fenti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 285 °C. SZABADALMI IGÉNYPONT Eljárás (I) általános képletű - ahol Y jelentése -CO(CH2)n CH2 csoport, ahol n jelentése egész szám, melynek értéke 0,1,2 vagy 3, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
