203532. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-alkoxi-karbonil-2-pirrolidinilidén-karbonsav-alkilészterek előállítására
1 HU 203 532 B 2 A találmány tárgya eljárás az új (XVH) általános képlett! 3-alkoxi-karbonU-2-pirrolidinüidén-karbonsavalkilészterek - ebben a képletben az R szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport - előállítására. A fenti meghatározásnak megfelelő (XVII) általános képletű vegyületek előnyös köztitermékek az ismert fájdalomcsillapító, gyulladásgátló, lázcsillapító és enyhe izomrelaxáns hatású (I) általános képletű 5- aroü-1,2-dihidro-3H-pirrolo[l ,2-a]pirrol-1 -karbonsavak és (IA) általános képletű észtereik - ezekben a képletekben Ar jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen fenü-, 2- vagy 3-furil-, 2- vagy 3-tientü- vagy 2- vagy 3- pirril-csoport, mi mellett az egy vagy több szubsztituens a gyűrű bármelyik helyzetében kapcsolódhat és a szubsztituens egy vagy több rövidszénláncú alldl- vagy rövidszénláncú alkoxi-csoport vagy halogénatom lehet és R jelentése 1-12 szénatomszámú alkilcsoport - előállítására. Ez utóbbi eljárás azonos elsőbbségű külön szabadalmi bejelentésünk tárgyát képezi és a következő lépésekből áll:- egy, a jelen találmány szerint előállított (XVII) álta—lános képletű vegyületet valamely 2 halogén-acetaldehiddel való reagáltatás útján a megfelelő (XII) általános képletű vegyületté alakítunk,- azRszubsztituensekhelyénhidrogénatomot tartalmazó (XII) képletű dikarbonsavat szelektív észterezéssel a (XVIII) általános képletű monoészterré alakítjuk,-fcíi (XVm) általános képletű monoésztert melegítéssel (230-280) °C-on dekarboxilezzük,- az így kapott (XIX) általános képletű monokarbonsav-észtert aroüezés útján alakítjuk a kívánt, (IA), illetőleg (I) általános képletű vegyületté. A (XVH) általános képletű vegyületeket a találmány szerint oly módon állítjuk elő, hogy a) valamely (XIII) általános képletű vegyületet - ahol R jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport, X jelentése halogénatom - aprotikus poláros oldószerben egy erős bázissal reagál tatunk, hogy b) valamely (XV) általános képletű vegyület - ahol R jelentése egyezik a fent megadottal, Ms jelentése metánszulfonü-csoport - aprotikus oldószerben, fázis-transzfer katalizátor jelenlétében egy erős bázissal reagáltatunk. A teljes eljárás különféle változatait a (B) és (C) reakcióvázlat szemlélteti. A fenti a) eljárás gyakorlati kivitele során először az ugyancsak új (XIH) általános képletű köztiterméket állítjuk elő, oly módon, hogy egy (IV) általános képletű acetondikarbonsav-alkilésztert - ahol R a fent megadott jelentésű - vizes oldatban egy 2-halogén-etüamin hidrohalogenid-sójával reagáltatunk. A vizes oldat pH-értéke előnyösen 5-12 közötti, még előnyösebben 5-8 közötti lehet. A pH-t általában egy gyenge bázis, például nátrium-acetát vizes oldatának reakcióközegként való alkalmazásával szabályozzuk, de más pH-t szabályozó módszert is alkalmazhatunk. A reakciópartnereket egyidejűleg vagy egymás után is hozzáadhatjuk, de kívánatos hogy a 2-halogén-etü-amin hidrogén-halogenid sóját ne adjuk hozzá a bázikus oldathoz mindaddig, amíg az oldat az acetondikarbonsav-észtert nem tartalmazza, hogy az aziridinek keletkezését elkerüljük. Általában úgy járunk el, hogy a 2- halogén-etü-amint és az acetondikarbonsav-észtert egyidejűleg vagy a megadott sorrendben vízben oldjuk és a gyenge bázist szüárd alakban hozzáadjuk a reakcióelegyhez. A reakciót előnyösen 0-35 °C-on, még előnyösebben szobahőmérsékleten, például 20 °C-on végezzük, előnyösen 15 perc-24 óra, még előnyösebben 4-18 óra hosszat. A keletkező 3-(2-halogénetü-amino)-2-penténdikarbonsav-di(rövidszénláncú) alldl-észter („halogén-amin”) általában kikristályosodik és az E és Z izomerek elegyeként szűréssel izolálható. A fentebb említett továbbfeldolgozás szempontjából előnyösek az R helyén metilcsoportot és az X helyén bróm- vagy klóratomot tartalmazó (XIII) általános képletű vegyületek; a pH szabályozására előnyösen nátrium-acetátot alkalmazunk. A fenti módon előállított (XIII) általános képletű vegyületet azonban a találmány szerinti a) eljárásban oly módon alakítjuk át a (XVII) általános képletű vegyületté, hogy a (Xm) általános képletű halogén-enamint valamely alkalmas oldószerben, például diklór-metánban feloldjuk és 1-2 ekvivalens, előnyösen 1,1-1,5 ekvivalens erős bázist adunk hozzá szüárd alakban. Amennyiben a bázis az oldószerben nem oldódik, akkor egy fázis-transzfer-katalizátort, például tetraalkfl-ammónium-halogenidet vagy hasonlókat adhatunk a reakcióelegyhez a reakció minél nagyobb mértékű végbemenetelének elősegítésére. A reakciót előnyösen 15-35 "-on, még előnyösebben szobahőmérsékleten, 1-30 óra hosszat folytatjuk le. A kapott (XVŰ) általános képletű ciklikus enamint például az oldat vizes extrakciójával izolálhatjuk és golyóshűtőcsővel végzett desztillációval és/vagy átkristályosítással tisztíthatjuk. A találmány szerinti b) eljárásban először a (XV) általános képletű köztiterméket - ahol R a fent megadott jelentésű, Ms jelentése metánszulfonilcsoport - állítjuk elő, oly módon, hogy a (IV) általános képletű acetondikarbonsav-dialldl-észtert aprotikus, poláros oldószerben 2-hidroxi-etü-aminnal reagáltatjuk, majd az így kapott (XTV) általános képletű hidroxienamint mezil-kloriddal reagáltatva alakítjuk át a (XV) általános képletű mezilén-aminná. A műveletet általában úgy folytatjuk le, hogy az acetondikarbonsav-dialkil-észtert az oldószerben feloldjuk, majd a 2- hidroxi-etü-amint lassan hozzáadjuk a kapott oldathoz és a reakció során keletkezett vizet azeotrópos desztillációval eltávolítjuk. A hidroxi-enamin előállítását kevésbé erőteljes körülmények között is el lehet végezni (vö. például a 4 089 969 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírással), azonban a következő reakcióban a hidroxi-enamin vízmentes oldatára van szükség, ezért a hidroxi-enamin előállítását célszerű aprotikus közegben lefolytatni. A kapott oldat a hidroxi-enamin E és Z izomerjeinek elegyét tartal-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
