203525. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-glicin-klorid só előállítására
1 HU 203 525 B 2 Találmányunk foganatosításának egyik igen előnyős lehetőségét kínálja, ha a sav-kloridot a reakcióelegyben in situ állítjuk elő. Ekkor az alkalmazott savkloridból elegendő ekvivalensnél kisebb, katalitikus mennyiség is. Ha ugyanis a sav-kloridnak megfelelő sav kis mennyiségét dimetil-fonnamid és a fenfl-gU- cinre számított kb. ekvimoláris tionil-, szulfuril-, foszfor-divagyfoszfor-tri-klorid elegyében alkalmazzuk, akkor a cserebomlási reakióban elhasználódott savklorid folyamatosan újraképződik. Eszerint előnyösen a kővetkezőképpen járunk el: Hűtött tionil-kloridhoz vagy szulfuril-kloridhoz hozzáadjuk a dimetil-formamidban oldott katalizátor savat úgy, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen 5 °C fölé. A reakcióelegyet fenil-glicin előzőleg frissen előállított sósavas sójának pl. dioxános oldatához adjuk és 20-30 °C-on reagáltatjuk. Hűtéssel és a reakcióközeg hígításával nyerjük ki a terméket. A találmányunk tárgyát képező eljárás a célvegyület nagyipari gyártását biztosítja anélkül, hogy extrém körülményeket igényelne, s a termék szennyeződésektől mentes. Ennek ellenőrzését optikai forgatóképesség, infravörös spektrum, HPLC- és GC-s vizsgálatok alapján végeztük el. Példák 1. példa 151 g D(-)-2-amino-fenü-glicint 450 ml dioxánban szuszpendálunk és szobahőmérsékleten száraz sósavgázzal (kb. 40 g) képezzük az aminosav sósavas sóját. Egy másik reakcióedényben 164 g oxalü-ldoridot 0 °C-ra hűtünk, és 0-5 °C-on hozzácsepegtetünk 95 g dimetü-formamidot. A hőmérsékletet engedjük 20 °C-ra emelkedni, és tovább kevertetjük az anyagot 3 órán át ezen a hőmérsékleten. A dioxános aminosavsósav-só szuszpenziót 10 °C-ra hűtjük, és hozzáfolyatjuk az oxalil-klorid dimetü-formamidos oldatát. A reakcióelegyet 30 percig 20-30 °C közötti hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 20 °C-ra visszahűtjük és beoltjuk néhány kristály D(-)-2-amino-fenil-glicin-klorid-HCl sóval. A kristályosodás beindulása után 0 °C- ra hűtjük a szuszpenziót és 300 ml diklór-metánnal cseppenként meghígítjuk. További 4 órát 0 °C-on megszárít julc Kapunk 185 g D(-)-2-amino-fenü-glicinklorid.HCl-dioxán-hemiszolvát sót. Az előállított anyagok minőségét optikai forgatóképesség, elemanalízis (szumma-klór és ionos-klór) meghatározásával igazoltuk. A hatóanyag tartalmat J. of Chromatography 268:102szerint (HPLC) savamiddá alakítva határoztuk meg. COC1 tartalom: 98,9%; szabad sav: 0, szabad HC1:0 Forgatás: -93° (c-0,2; víz), Kitermelés: 74%. 2. példa 151 g D(-)-2-amino-fenü-glicint 450 ml száraz dioxánban szuszpendálunk, amelyet kb. 40 g száraz sósav-gázzal telítünk. A kapott aminosav-sósav-sót 10 °C-ra hűtjük. Egy másik reakcióedényben 156 g tionil-kloridot (vagy 185 g szulfuril-ldoridot vagy 200 g foszfor-oxi-kloridot, vagy 179 g foszfor-tri-kloridot 0 °C-ra hűtünk, 0-5 °C közötti hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 5 g vízmentes oxálsav 95 ml dimetü-formamidban levő oldatát és 3 órát 20 °C-on kevertetjük a reakcióelegyet. A kapott oldatot ezután 10 °C-os dioxános aminosavHCl szuszpenzióhoz folyatjuk, és 15 percig 20-30 °C-on kevertetjük. 20 °C-on néhány sav-kloridHCl kristállyal beoltjuk, 0 °C-ra hűtjük és 300 ml diklór-metánnal hígítjuk az előállt szuszpenziót. 4 órai 0 °C-on történő kevertetés után a kristályokat kiszűrjük, egyszer dioxánnal, kétszer diklórmetánnal mossuk, 30 °C-on vákuumban szárítjuk. Kapunk 184 g D(-)-2-amino-fenü-glicin-kloridHCl-dioxán-hemiszolvát-sót. Analízis: COC1 tartalom: 99,1%, szabad sav: 0, szabad HC1: 0, forgatás: -92,5° (c-0,2; víz), kitermelés 73,6%. 3. példa Megegyezik a 2. példa alatt közöltekkel, azzal a különbséggel, hogy dioxán helyett 450 ml butü-acetátot használunk. A termék 178 g D(-)-2-amino-fenil-glicin-klorid.HCl (nem szolvatált). Analízis: COC1 tartalom: 98,7%; szabad sav: 0; szabad HC1;0. Kitermelés: 86,4%, forgatás: -110° 4. példa 151 g D(-)-2-fenil-glicint 500 ml dioxánban szuszpendálunk, majd száraz sósav-gáz bevezetésével (kb. 40 g) leválasztjuk az aminosav sósavas sóját. Egy másik edényben 731 g dimetü-formamidhoz 0-5 °C-on hozzáadunk 182 g triklórecetsavat. A hőmérsékletet ezután engedjük 20 °C-ra emelkedni. A kapott oldatot ezután 20-30 °C-on a fenü-glicin sósavas sójának szuszpenziójához csepegtetjük 20-30 °C-on. 30 perc kevertetés után a kapott oldatot 20 °C-ra hűtjük, kevés D(-)-2-fenü-glicin-klorid.hidroklorid sóval beoltjuk, majd 0 °C-ra hűtjük. 4 órai kevertetés után a kapott szuszpenziót szűrjük, az anyagot diklór-metánnal jól kimossuk, vákuumban szárítjuk. Kapunk 178 g savkloridot: termelés: 71,2%. Hatóanyagtartalom: 98,9% szabad sav: HC1: -, optikai forgatóképesség—91° (c-0,2, víz). SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) képletű fenü-glicin-klorid-só előállítására CH) képletű fenil-glicin-só klórozásával, azzal jellemezve, hogy (II) képletű fenil-glicin-sót (Hl) általános képletű sav-kloriddal -R jelentése CC13-, CF3-, vagy klór-karbonil-csoport - dimetil-fonnamid jelenlétében reagálta tunk, majd a terméket - adott esetben szolvát formájában - kristályosán izoláljuk a reakcióelegyből. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a megfelelő karbon-savból tionil-kloriddal, szulfuril-kloriddal, foszfor-trikloriddal, vagy foszforoxi-kloriddal dimetil-formamid jelenlétében - elő-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
