203480. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként szomatosztatin-analógokat tartalmazó parenterális gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 480 B 2 vat vagy nátrium-acetátot tartalmazó készítményt adagoltunk. Az eredmények szerint a találmány szerint előállított készítmény a kontrolihoz viszonyítva jóval kisebb fájdalmat okozott vagy teljesen fájdalommentes volt Befecskendezés után a találmány szerint előállított készítmény tehát lokálisan sokkal jobban elviselhető, mint az ecetsavat vagy nátrium-acetátot tartalmazó készítmények, például az ismert (TVa) képlető vegyületet tartalmazó készítmény. Ennek következtében a találmány szerint előállított készítmény parenterális adagolása, például a szubkután injekció kevésbé fájdalmas. A befecskendezés után jelentkező javított lokális elviselhetőség mellett a találmány szerint előállított és főként szomatosztatin-analógként polipeptidet tartalmazó készítmények jobb stabilitást is mutatnak. Készítmény-előállítási példák 1. Ampulla 1. példa 2. példa 3. példa 4. példa A. Oktreotid 0,05 mg 0,1 mg 0,2 mg 0,5 mg Mannitol 45,0 mg 45,0 mg 45,0 mg 45,0 mg Tejsav (88%) 3,4 mg Nátrium-hid-3,4 mg 3,4 mg 3,4 mg rogén-karbonátpH- 4,2-, 4,2-, 4,2-, 4,2-ig Víz (injekciós) 1 ml-, 1 ml-, 1 ml-, 1 ml-ig Szén-dioxid + + + + 5. példa B. Oktreotid 0,2 mg NaCl 7,5 mg Tejsav (88 %) 3,4 mg Nátrium-hidrogén-karbonát pH-4,2-ig Víz (injekciós) 1 ml-ig Szén-dioxid + 2. Fiola 6. példa Oktreotid 0,2 mg Mannitol 45,0 mg Tejsav (88 %) Fenol 5,0 mg 3,4 mg Nátrium-hidrogén-karbonát pH-4,2-ig Víz (injekciós) 1 ml-ig Szén-dioxid + Megjegyzés: Oktreotid 87 tömeg%-os acetát peptid tartalommal +-szükséges mennyiségben A készítményeket a szokásos módon, például S0 liter mennyiségben állítjuk elő, amit 43 000 db 1 ml-es ampullába, vagy 8400 db fiolába töltünk széndioxid atmoszféra alatt. A készítményeket szilijük (például 0,2 mikron mérető szűrőn 0,5 bar nyomáson) és aszeptikus körülmények között az ampullákba vagy fiolákba töltjük. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás hatóanyagként szomatosztatin-analógot tartalmazó parenterális gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy 1 tömegrész valamely szomatosztatin-analógot és 1-70 tömegrész tejsavat gyógyszerészeti célra alkalmas vivőanyaggal és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal keverünk össze, és a keveréket parenterális gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy segédanyagként bázikus vegyületet, így nátriumhidroxidot vagy nátrium-hidrogén-karbonátot adagolunk a készítményhez pH-4-4,5 érték eléréséhez szükséges mennyiségben. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy segédanyagként izotonizálószert alkalmazunk. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szomatosztatin-analógként (I), (II), (Hl) általános képlető vegyületet, a képletben W jelentése-CH2-csoport, X és Z jelentése kénatom, Y jelentése -CH2- csoport, *: Rj jelentése metilcsoport, adott esetben halogénatommal szubsztituált benzilcsoport, vagy 3-indolil-tpetil-csoport, jelentése metilcsoport, adott esetben halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált benzilcsoport vagy 4-imidazolil-metil-csoport, Rj jelentése 3-indolil-metil-csoport, amely adott esetben halogénatommal szubsztituálva lehet, R4 jelentése hidroxi-metil-csoport, 1-hidroxi-etil-esoport vagy izopropilcsoport, «.■ R5 jelentése metilcsoport vagy benzilcsoport, %> (TV) általános képlető vegyületet, a képletben A jelentése 1-12 szénatomos alkilcsoport, 7-10 szénatomos fenil-alkil-csoport vagy -COR általános képlető csoport, ahol i) R jelentése hidrogénatom, 1-11 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy 7-10 szénatomos fenil-alkil-csoport, vagy ii) a -COR csoport jelentése a) L- vagy D-fenil-alanin-maradék, amely gyűrűjében adott esetben fluor-, klór- vagy brómatommal, nitrocsoporttal, aminocsoporttal, hidroxilcsoporttal, 1-3 szénatomos alkilcsoporttal és/vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva lehet, vagy b) 3-(2-naftil)-alanin vagy tiptofán maradéka, vagy c) valamely, az a) és/vagy b) pontban definiált azonos vagy különböző aminosav-maradékokat tartalmazó dipeptid-maradék, ahol az a) vagy b) pontban definiált aminosav-maradék alfa- aminocsoportja és a c) pont szerinti dipeptidcsoport N-terminális aminocsoportja adott esetben egy vagy két 1-12 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet, A’ jelentése hidrogénatom vagy abban az esetben, ha A jelentése 1-12 szénatomos alkilcsoport, vagy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
