203480. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként szomatosztatin-analógokat tartalmazó parenterális gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 480 B 2 A találmány tárgya eljárás hatóanyagként szomatosztatin-analógokat tartalmazó jobban elviselhető parenterális gyógyszerkészítmények előállítására. A szomatosztatin ciklikus dodekapeptidet tartalmazó tetradekapeptid, amely az (A) képlettel ábrázolható. Gátolja a növekedései hormonok felszabadulását, az inzulin és a glukagon felszabadulását és csökkenti a gyomor kiválasztását. Hatása rövid és ezért a hatás meghosszabbítására szomatosztatin-analógokat alkalmaznak. Ezeket a hatóanyagokat azonban injekció formájában adagolják, amely, különösen ismételt adagolás esetén, fájdalmas lehet. Azt találtuk, hogy a szomatosztatin-analógokat, előnyösen oktreotidot és annak származékait tartalmazó parenterális készítmények előnyösen alkalmazhatók, ha a készítményhez tejsavat adagolunk. A találmány szerinti eljárás tehát szomatosztatinanalógot és tejsavat tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására vonatkozik. Az analóg kifejezés alatt olyan egyenes vagy ciklikus láncú polipeptid származékot értünk, amely a természetes tetradekapeptid szomatosztatinból egy vagy több aminosav-egység kiiktatásával és/vagy egy vagy több aminosav-maradék helyettesítésével és/vagy egy vagy több funkciós csoport egy vagy több más izoszterikus csoportra történő kicserélésével vezethető le. Az analóg kifejezés kiterjed a cukormaradékot tartalmazó származékokra is. Összefoglalva tehát a kifejezés felöleli a biológiailag aktív peptid minden olyan módosított származékát, amely lényegében azonos hatást mutat. A ciklikus, áthidalt és egyenes láncú szomatosztatinanalógok ismert vegyületek. Ezek közül előnyösen alkalmazhatók az (I) általános képlett! vegyületek (4 310 518 számú USA-beli szabadalmi leírás), a (II) általános képlett! vegyületek (4 235 886 számú USA-beli szabadalmi leírás), a (IH) általános képlett! vegyületek (113 029 számú európai közrebocsátási irat), valamint a (IV) általános képlett! vegyületek (215 171,203 031 és 214 872 számú európai közrebocsátási irat és 900 089 számú belga szabadalmi leírás). Ha a találmány szerint alkalmazható vgyületek cukormaradékot hordoznak, az előnyösen az N-terminális aminocsoporthoz és/vagy legalább egy, a peptid oldalláncon található aminocsoporthoz, előnyösen az N-terminális aminocsoporthoz kapcsolódik. Az ilyen vegyületek és előállításuk ismert például a WO 88/02 756 számon közrebocsátott nemzetközi bejelentésből. A találmány értelmében előnyösen alkalmazhatók az (I)—(III) általános képlett! vegyületek, ahol W jelentése-CH2-csoport, X és Z jelentése kénatom, Y jelentése -CH2- csoport, R] jelentése medlcsoport, adott esetben halogénatommal szubsztituált benzilcsoport, vagy 3-indolil-metil-csoport, R2 jelentése metilcsoport, adott esetben halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált benzilcsoport vagy 4-imidazolil-metil-csoport, R3 jelentése 3-indolil-metil-csoport, amely adott estben halogénatommal szubsztituálva lehet, R4 jelentése hidroxi-metil-csoport, 1-hidroxi-etil-csoport vagy izopropilcsoport, R5 jelentése metilcsoport vagy benzilcsoport A halogénatomra példaként említhető a fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom. Az (I), (H) és (Dl) általános képlett! vegyületek több aszimmetrikus atomot tartalmaznak, ezért ezek a vegyületek optikai izomerek formájában fordulhatnak elő. A ciklikus hexapeptidek képzésében résztvevő aminosavak aszimmetria-centrumai mind D-, mind L- konfigurációban állhatnak. A szomatosztatin (I), (II) és (III) általános képletú ciklikus hexapeptid analógjaira példaként említhetők az (la), (Ila) és (lila) általános képlett! vegyületek. Előnyösen alkalmazható (I) általános képletú vegyületek: 1. ciklo-(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe) 2. ciklo-(N-Me-Ala-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe) 3. ciklo-(N-Me-Ala-Phe-L-Tip-Lys-Thr-Phe) 4. ciklo-(N-Me-Ala-Phe-D-Trp-Lys-Thr-p-Cl-Phe) 5. ciklo-(N-Me-Ala-Phe-D-5-F-Trp-Lys-Thr-Phe) 6. ciklo- (N-Me-Ala-Phe-L-5 -F-Trp-Ly s-Thr-Phe) 7. ciklo-(N-Me-Ala-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe) 8. ciklo-(N-Me-Ala-Tyr-D-Tip-Lys-Val-Phe) 9. ciklo-(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Trp) 10. ciklo-(N-Me-Ala-Tyr-L-Trp-Lys-Val-Phe) 11. ciklo-(Ser-Ala-N-Me-Phe-His-D-Trp-Lys) Előnyösen alkalmazható (II) általános képletú vegyületek: 12. ciklo-(Pro-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe) 13. ciklo-(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe) 14. ciklo-(Pro-Phe-L-Trp-Lys-Thr-Phe) 15. ciklo-(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-p-Cl-Phe) 16. ciklo-(Pro-Phe-D-5-F-Tip-Lys-Thr-Phe) 17. ciklo-(Pro-L-5-F-Trp-Lys-Thr-Phe) 18. ciklo-(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe) Előnyösen alkalmazható (III) általános képletú vegyületek: 19. ciklo-(Cys-Öys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr) 20. ciklo-(Cys-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val) 21. ciklo-(fcys-Cys-Tyr-L-Trp-Lys-Val) 22. ciklo-(Cys^Öys-Phe-D-Trp-Lys-Thr) 23. ciklo-(Cys-Öys-Phe-L-Trp-Lys-Thr) 24. ciklo-(Cys-Cys-His-D-Trp-Lys-Thr) 25. ciklo-(Cys-Óys-His-D-Trp-Lys-Val) 26. ciklo-(tys-Cys-Ala-Phe-D-Trp-Lys-Thr) A találmány szerint előnyösen alkalmazható vegyületek továbbá a (IV) általános képletú vegyületek, a képletben A jelentése 1-12 szénatomos alkilcsoport, 7-10 szénatomos fenil-alkil-csoport vagy -COR általános képletú csoport, ahol i) R jelentése hidrogénatom, 1-11 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy 7-10 szénatomos fenil-alkil-csoport, vagy ii) a -COR csoport jelentése 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60í I V 2
