203479. lajstromszámú szabadalom • Eljárás TRH, vagy analógjai mikro kapszulázására
1 HU 203 479 B 2 verővel víz-az-olajban-a-vízben emulziót képzünk. Ezután az emulziót keverve az olajos fázisból elpárologtatjuk a diklór-metánt, amelynek hatására az olajos fázis megszilárdul. A kapott mikrokapszulákat centrifugálással összegyűjtjük, desztillált vízzel mossuk és az oldószer és a vízmaradékok teljes eltávolításáig fagyasztva szárítjuk. így CG-3509 tartalmú mikrokapszulát kapunk por alakban. A kapott mikrokapszula hatóanyag-tartalma és az egy napon keresztül pH-7,0 értékű foszfátpufferben 37 “C hőmérsékleten tárolt mikrokapszulában visszamaradó hatóanyag mennyiségét meghatározzuk. Az eredményeket az 5. táblázat tartalmazza. S. táblázat Tétel CG-3509 koncentráció (a) Felvett mennyiség (%) Maradék mennyiség 1 nap után (%) 106 1 91,7 44,1 107 2,5 95,6 81,6 108 5 113,5 88,4 110 10 88,8 88,0 111 20 45,8 78,7 (a)-CG-3509 mennyisége a PLGA-ra számolva tömeg%-ban kifejezve. Az 1. példában alkalmazott TRH-hoz hasolóan nagymennyiségű hatóanyagot felvett és kedvező módon késleltetett hatóanyag- leadású mikrokapszulát kapunk, amelynél az első napi hatóanyag- felszabadulás (kezdeti felszabadulás) jelentősen lecsökken, ha a CG- 3509-et a PLGA-ra vonatkoztatva 2,5-10 tőmeg% mennyiségben alkalmazzuk. 5. példa 600 mg TRH (szabad forma) 0,36 ml desztillált vízben történő feloldásával első vizes fázist, majd 5,4 g PLGA 6,7 ml diklór- metánban törénő feloldásával olajos fázist állítunk elő. Ezután az 1. példában leírt módon TRH-t tartalmazó mikrokapszulát állítunk elő. A háromfázisú emulzió előállításához mindkét folyadékfázist 19 *C hőmérsékletre hűtjük. 6. példa 700 mg TRH-t (szabad forma) 0,29 ml desztillált vízben oldunk, majd 8,29 ml diklór-metánban oldott PLGA-t (tejsav/glikolsav arány 75:25, átlagos móltömeg 10 000) adunk hozzá. Ezután az 1. példában leírt módon TRH-t tartalmazó mikrokapszulát állítunk elő. A háromfázisú emulzió képzése során a folyadékfázist 18 "C hőmérsékletre hűtjük. A kapott mikrokapszula alacsony kezdeti felszabadulást mutat, mivel az in vitro felszabadulás során (pH-7,0 foszfátpufferben 1 nap, 37 *C) a visszamaradó TRH mennyisége 92,4%. 7. példa Mikrokapszulát állítunk elő a 4. példában leírt módon, azzal a különbséggel, hogy PLGA(75/25)-14 000 és CG-3509 helyett PLGA(75/25)-5000-t és Mk-771-t alkalmazunk. 8. példa Mikrokapszulát állítunk elő a 4. példában leírt módon, azzal a különbséggel, hogy PLGA(75/25)-14 000 és CG-3509 helyett PLGA(75/25)-10 000-t és DN- 1417-t alkalmazunk. 9. példa Mikrokapszulát állítunk elő a 4. példában leírt módon, azzal a különbséggel, hogy PLGA(75/25)-14 000 és CG-3509 helyett PLGA(50/25)-20 000-t és YM-14 673-t alkalmazunk. 10. példa Mikrokapszulát állítunk elő a 4. példában leírt módon, azzal a különbséggel, hogy PLGA(75/25)-14 000 és CG-3509 helyett PLGA(75/25)-20 000-t és RX-77 368-t alkalmazunk. 11. példa Mikrokapszulát állítunk elő a 4. példában leírt módon, azzal a különbséggel, hogy PLGA(75/25)-14 000 és CG-3509 helyett politejsavat (PLA-20 000-t) és TRH-t alkalmazunk. 12. példa Mikrokapszulát állítunk elő a 4. példában leírt módon, azzal a különbséggel, hogy PLGA(75/25)-14 000 és CG-3509 helyett PLA-10 000-t és CG-3703-t alkalmazunk. 13. példa Mikrokapszulát állítunk elő a 4. példában leírt módon, azzal a különbséggel, hogy PLGA(75/25)-14 000 és CG-3509 helyett hidroxi-butánsav és glikolsav kopolimerjét (50/50-20 000) és TRH-t alkalmazunk. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás polimert és hatóanyagként TRH-t, ennek valamely analóját vagy legalább pKa-4,0 értékű gyenge savval képzett sóját tartalmzó késleltetett hatóanyagleadású mikrokapszula előállítására, azzal jellemezve, hogy polimerként valamely 1000-100 000 móltömegű polihidroxi-zsírsav homopolimerjét vagy ilyenek kopolimerjét 5-80 tömeg% koncentrációjú szerves oldat formájában tartalmazó olajos fázisból és a polimerre vonatkoztatva 2-15 tömeg% hatóanyagot és vizet tartalmazó vizes fázisból, ahol az olajos fázis tömegaránya a vizes fázisra vonatkoztatva 1-200:1, víz-az-olajban emulziót képzünk, az emulziót diszpergálószer - előnyösen polivinil-alkohol vagy zselatin - 0,01-20 tömeg% koncentrációjú vizes oldatával keverve víz-azolajban-a-vízben emulziót képzünk és az olajos fázis oldószerét ledesztilláljuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
